아반디아 부작용 뒤집는 연구결과 발표돼 주목

美 당뇨협회 미팅서 BARI 2D 보고서 “발생위험 감소” 발표

아반디아(rosiglitazone)가 그동안 심혈관 질환 발생 위험을 증대시킨다는 연구로 시중에서 판매가 제한되는 등의 사례가 번지는 가운데 미국당뇨협회 학술대회에서 아반디아가 오히려 심혈관 질환 발생 위험을 감소시킨다는 새로운 연구보고 BARI 2D가 발표돼 머지 않아 FDA에서 최종 판단하는데 영향을 미칠 것으로 전망되고 있다.

BARI 2D 연구에 의하면 아반디아가 심장 질환이 복합된 당뇨 환자에게 심혈관 질환 발생 위험을 감소시키는 장점이 있다고 워싱턴의과대학의 바하(Richard G. Bach) 박사 연구진이 미국의사협회지(JAMA online June 28, 2010)에 수록, 학술회의에서 발표됐다.

이는 이전 Archives of Internal Medicine에서 대규모 56개 실험 분석과 최근 JAMA에 의료보호(Medicare) 환자 분석에서 나타난 결과와는 극적으로 상의한 보고이다.

최근 발표된 BARI 2D 실험은 미국 NIH, GSK 및 기타 제약회사에서 후원해 실시한 연구로 결과에서 아반디아와 다른 약물 투여 비교에서 아반디아 투여 집단이 사망, 심근경색 및 뇌졸중 발생의 상대 위험이 29% 낮게 나타났다는 것이다.

바하 박사는 이번 결과가 가설을 제기한 것이지 아반디아(rosiglitazone)가 심혈관 질환 발생을 저하시킨 효과를 입증한 것은 아니라고 조심스럽게 언급하고 있다. 그러나 만일 실제 효과가 있다면 이러한 유익한 결과는 이전 연구들이 심장병 복합 환자들이 거의 없이 실시했기 때문에 연구 결과에서 나타난 사실은 바로 복합 심장병 당뇨 환자 집단이 포함됐기 때문으로 설명하고 있다.

따라서 어떤 임상가들은 BARI 2D 실험이 아반디아 문제에 새로운 논란을 제기시킬 것으로 평가하고 있다. 전 AHA 회장인 덴버 콜로라도대학의 에켈(Robert Eckel) 박사는 “이 연구 발표로 치아졸리디네디온 사례 특히 아반디아(rosiglitazone)의 부작용 위험 발생 건에 대한 분위기가 혼란스럽게 됐다. 이전에 아반디아는 사망한 강아지로 보기 시작했으나 이 자료에 근거한다면 아직 사망하지는 않은 것”이라고 언급했다.

노스캐롤라이나대학의 뷰스(John Buse) 박사는 “이 자료가 어떻게 만들어진 것인지 알 수 없다. 에켈 박사의 의견에 동의했으나 그는 이 연구가 제시한 증거 수준이 낮다고 말했다. 즉, 이 연구는 소극적 연구이고 비무작위 비교”라고 지적했다.

이전 메타 분석과 관찰 연구는 심혈관 위험의 존재 여부에 대한 조사이지 심혈관 결과 유익성을 찾는 연구는 당뇨약으로는 거의 듣지 못한 얘기라는 것이다.

클리블랜드클리닉의 니센(Steven E. Nissen) 박사 연구진이 발표한 학술지(Archives of Internal Medicine)에서는 2007년 rosiglitazone에 대한 내부 고발을 제기하면서 지속적인 심근경색 발생 위험이 28~39% 상승한 것으로 제시했었다. 이 메타 분석에서 심혈관 질환에 의한 rosiglitazone의 사망과의 연관성은 유의하지 않았다고 보고했다.

FDA에서 머크의 비옥스에 대한 고발자 FDA 자문위원인 그래함(David J. Graham) 박사가 주도한 JAMA 기사에서 rosiglitazone이 pioglitazone (Actos) 보다 훨씬 나쁘다고 보았다.

또한 의료보호(Medicare) 자료 분석에서 rosiglitazone이 pioglitazone 보다 급성 심근경색 위험이 더 크지 않으나 뇌졸중, 심장 정지, 사망 등 위험은 유의하게 높았다는 것이다.

한편, 바하의 BARI 2D 분석에서 rositaglitazone을 투여한 경우 치아조리디네디온을 사용하지 않은 집단과 비교해 사용한 심장병 복합 당뇨환자 집단에서 뇌졸중 위험이 감소됐고 심근경색과 사망 감소 경향을 보였다.

BARI 2D 결과에 대한 언급을 요청 받은 니센 박사의 견해는 치아조리디네디온의 사용설명서에 박스 경고가 실린 사실을 감안할 때 유의한 심장 정지 신호가 없다는 사실은 곤란한 문제라고 언급하고 있다. 이전 실험에서 기대했던 대로 골절 위험은 다른 위험 요인을 감안해도 rosiglitazone 투여로 높게 나타났다.

BARI 2D 실험은 일차적으로 즉시 또는 혈관 협착이 악화될 때까지 기다려 심장 혈관재생 집중 치료와 비교하도록 설계된 것이다.

지난해 ADA 회의에서 보고한 것처럼 더 공격적인 혈관재생 치료 전략은 집중 생활습관, 혈당 및 이차 예방 조치와 비교해 사망률 감소 이점이 없다는 것이다. 이 실험은 제2형 당뇨 및 안정 허혈성 심장 질환 환자 2,368명을 인슐린이나 인슐린 감수성 촉진제를 치료 일부로 무작위 실시한 것이다.

인슐린 감수성 촉진제로 rosiglitazone이 무상 제공되고 치아조리디네디온 계열의 처방 90% 이상이 rosiglitazone이었다. 연구에서 의사들은 metformin과 rosiglitazone 병용 치료로 HbA1c 농도를 7%로 저하시키는 것을 목표로 했다.

임상 연구 도중 992명의 환자들이 아반디아를 투여 받았고 대부분 metformin과 병용했다. 인슐린 감수성 실험 환자 중 75%는 metformin을 투여했고 62%는 치아조리디네디온을 투여했다.

바하 박사는 병용투여로 치료 효과가 rositaglitazone 단독 투여 때문이라고 설명할 수 없다고 지적하고 이는 실험 설계 문제를 떠나서 주요 한계라고 지적했다. 특히 결론을 지을 수 없으나 metformin이 심장에 좋다는 증거가 많으므로 이 두 약물의 효과를 분리할 수 없는 점이 매우 결정적인 결함이라는 것이다.

바하 박사는 metformin이 아반디아와 심장 정지의 실험 종점(end-point) 분석에 상호 작용으로 영향을 미치는 반면 병용투여 시 복합 결과에는 나타날 수 없어 결국 예방 효과라고 말할 수 없다는 지적으로 이 연구 분석이 잔재하는 혼란을 해소할 수 없다는 것이다.

그의 BARI 실험은 2001년 시작해 아반디아 문제가 발생한 후 2009년까지 진행해 임상 기간에 약간의 편견이 처방에서 발생한 것으로 보고 있다.

아반디아 치료 의사의 환자 선택은 건강한 집단이 아니고 당화혈색소(HbA1c) 농도가 높고 당뇨 기간이 길며 알부민 뇨 발생이 더 하는 층이나 뇌졸중, 심부전 혹은 이전 혈관재생술 병력은 유의하게 높지 않았다.

결론적으로 연구 결과는 해답보다 더 많은 의문을 제기한다는 것이다. 따라서 바하 박사는 현재 아반디아를 투여하고 있는 고위험 환자에게 이 연구 결과를 근거로 해 약물을 투여하도록 권장하지는 않는다는 입장이다.

또한 바하의 연구는 약물에 대한 추가적인 정보원의 하나라고 말하고 아반디아에 대한 논란은 어떤 단일 임상 연구 발표로 좌우되기에는 이미 선을 넘었다고 언급했다. 그러나 FDA는 다음달 아반디아의 장래에 대한 의문이 결판나는 자문위원회 회의에서 이번 자료를 발표하도록 바하 박사를 초청했다.