효소대체요법 파브리병 치료제, 사노피 ‘파브라자임’

우리에게 친숙한 병명이지만 자세히는 모르는 병인 ‘파브리병’은 리소좀 분해 효소인 알파-갈락토시다제 A(α-GAL A, α-galactosidase A)의 결핍 및 부족으로 인해 세포 내 당지질인 GL-3와 ‘Lyso-GL-3’가 쌓여 발생하는 진행성 리소좀 축적 질환으로 국내에는 약 140명의 환자가 치료받고 있다. 

파브리병은 X염색체를 통해 유전되는 유전질환이다. 여성 환자에서 증상이 경미하거나 진단이 더욱 더딘 경향이 있다. 여성이 가진 두 개의 X염색체가 정상 유전자와 파브리병의 원인 변이 유전자로 이루어진 이형접합일 때, 여성에게는 정상 대립유전자가 합성한 알파-갈락토시다제A 효소가 존재하기 때문이다. 

이에 따라 불과 20년전까지는 파브리병 유전변이를 가진 여성들은 환자가 아닌 ‘보인자’로 인식돼왔지만, 최근에는 여성들에게도 다양한 파브리병 증상이 나타날 수 있고 질환으로 인한 조기 사망 위험 또한 매우 높게 나타날 수 있다는 것이 확인되면서 지속적인 모니터링과 치료의 필요성이 제시되고 있다. 

파브리병 환자는 GL-3 축적에 따라 눈, 심장, 신장, 피부 등 전신에 걸쳐 여러 임상 증상을 나타내는데, 환자마다 증상이 다르게 나타날 수 있다. 대표적으로 ▲손과 발이 타는 듯한 통증, ▲복부 통증, ▲각막 혼탁, ▲나이테 각막, ▲발한 장애(무한증), ▲혈관각화종 등이 나타난다.

사노피의 파브리병 효소대체요법 치료제 ‘파브라자임35mg(성분명 아갈시다제베타, 이하 파브라자임’은 2001년 EMA, 2003년 FDA 및 식약처의 승인을 모두 받은 유일한 파브리병 ERT 치료제다.

파브라자임은 우리 몸에 본래 있는 효소와 동일한 아미노산 서열을 띤 재조합형 효소를 정맥 주사로 주입하는 효소대체요법 치료제다. ‘만노스-6-인산 수용체’와 보다 잘 결합해 세포 내 흡수율이 높으며, 신장 및 심장과 같은 주요 기관에 더욱 잘 도달하는 것이 특징이다. 

특히 파브라자임은 임상시험을 통해 ▲GL-3 및 Lyso-GL-3 감소 효과 ▲신장 및 심장 기능 개선 효과 ▲10년 장기 치료 효과 및 안전성 ▲중증 임상 사건 위험 및 사망 가능성 감소 효과 ▲소아 대상 조기 치료 효과를 입증했다.

GL-3 및 Lyso-GL-3 감소 효과

- 신장, 심장 및 피부의 혈관 내피세포에서 GL-3 제거 및 유지

파브라자임을 6개월 동안 투여한 환자군 대부분에서 신장, 심장 및 피부의 혈관 내피세포에서 GL-3를 제거 및 감소 상태를 유지했으며, 대부분의 환자가 6개월 시점에서 보인 GL-3 제거 효과가 54개월(4.5년) 동안 지속된 것으로 나타났다.  평균 혈장 GL-3 수치 또한 정상 범위 내로 감소해 유지했다.

- Lyso-GL-3 감소 및 최장 12년 유지

파브라자임은 임상 연구를 통해 파브리병 환자의 질병 부담을 높이는 바이오마커인 혈장 내 ‘Lyso-GL-3’ 농도 감소 효과를 나타냈다. 

후향적 연구에 따르면, 파브라자임 투여군은 치료를 시작한 후 Lyso-GL-3 농도가 빠르게 감소했으며, 최대 12년 유지된 것으로 나타났다. 특히 전형적인 유형의 남성 파브리병 환자의 경우, 아갈시다제알파 치료군 대비 파브라자임 투여군에서 높은 수준의 Lyso-GL-3 감소를 보였다.

- 용량의존적 Lyso-GL-3 감소 효과

1mg/kg으로 투여하는 파브라자임은 Lyso-GL-3 감소에 있어 높은 효과를 보였다. 

파브라자임을 지속적으로 투여한 환자군(1mg/kg)’, ‘아갈시다제알파로 전환한 환자군(0.2 mg/kg)’, ‘파브라자임으로 재전환한 환자군(1mg/kg)’ 세 그룹으로 나누어 말단기관 손상 및 임상적 징후를 평가한 전향적 관찰 연구 결과, 파브라자임을 지속적으로 투여한 군과 파브라자임으로 재전환한 환자군에서는 Lyso-GL-3 수치가 각각 1.6ng/mL, 9.6ng/mL 감소했으나, 아갈시다제알파 전환 군에서는 2.8ng/mL 증가했다.

신장 및 심장 기능 개선 효과

- 신장 기능 개선 효과

파브라자임은 장기간 신장 기능을 안정적으로 유지하는 것으로 나타났다.

ERT 경험이 없는 파브리병 환자를 대상으로 20주 동안 파브라자임 1mg/kg를 투여한 결과, 파브라자임 투약군은 위약군 대비 신장 기능을 안정적으로 유지했다. 54개월간의 연장 연구에서도 안정적인 사구체여과율이 확인됐다.

전형적 표현형의 남성과 여성을 대상으로 진행한 아갈시다제베타의 장기적 효과에 대한 연구 결과, 파브라자임으로 조기 치료한 군은 조기 치료가 이루어지지 않은 군에 비해 사구체 여과율의 감소가 지연됐다.

조기치료가 이루어지지 않은 군의 사구체 여과율은 -3.47mL/min/1.73m2/년 감소한 반면, 조기 치료군의 사구체 여과율은 -2.43mL/min/1.73m2/년 감소했다. 즉, 파브라자임을 통한 조기 치료는 사구체 여과율 감소를 1.04 mL/min/1.73m2/년만큼 지연시키는 것으로 나타났다. 

또한 약물 전환 없이 파브라자임을 지속적으로 투여할 시, 안정적인 사구체 여과율을 유지해 신장 기능의 저하를 줄이는 데 도움이 되는 것으로 나타났다.

말단기관 손상 및 임상적 징후를 평가한 전향적 관찰 연구 결과, 적정용법으로 파브라자임을 지속적으로 투여한 군과 아갈시다제알파 전환군에서 각각 −1.7±3.1mL/min/1.73m²/년, −3.3±4.2mL/min/1.73m²/년의 사구체 감소율을 보였다. 

파브라자임을 통한 조기 치료 시 신장 질환의 진행을 늦출 수 있는 것으로 확인됐다.

전형적 파브리병 환자 중 중증의 신부전 환자와 경증의 신부전 환자 20명을 대상으로 실시한 연장 연구 결과, LRI 환자군의 평균 사구체 여과율은 -1.89mL/min/1.73 m2/년 감소한 반면, HRI 환자군의 평균 사구체 여과율은 −6.82 mL/min/1.73 m2/년 감소했다. 즉 해당 연구를 통해 신장 질환이 적은 환자에서 치료 혜택이 높게 나타나는 것으로 나타났다.

- 심장 기능 개선 효과

좌심실 비대 지수가 75g/m2.7 미만인 환자 군에서 파브라자임으로 치료를 받은 환자군이 아갈시다제알파로 치료받은 환자 대비 좌심실 비대 지수가 감소한 것으로 나타났다. 

파브리병 환자 278명(좌심실 비대증이 있는 환자 168명, 좌심실 비대증이 없는 환자 110명)을 대상으로 한 장기 연구 결과, 좌심실 비대 지수가 기준치보다는 높지만 75g/m 2.7 미만인 환자의 경우, 1년 동안 파브라자임으로 치료 시에 아갈시다제알파 치료 시보다 높은 비율로 좌심실 비대 지수가 감소했으며, 이 같은 효과가 수년간 지속됐다. 

또한, 파브라자임 조기 치료는 파브리병 환자의 심장 기능 및 운동 능력을 개선시키는 것으로 나타났다.

심장 섬유화 및 비대증이 발생하기 이전의 파브리병 환자 32명을 대상으로 3년 간 격주로 파브라자임을 1mg/kg씩 투여한 연구 결과, 심장 섬유화 및 비대증이 발생하기 전 파브라자임 치료를 받은 환자의 경우 좌심실의 심근 기능과 운동 능력이 개선되는 것으로 나타났다. 

- 10년 장기 치료 효과 및 안전성 

10년간의 파브라자임 치료 후 파브리병 환자 52명 중 42명(81%)이 신장 투석 또는 이식, 심장 관련 사건, 뇌졸중 또는 사망 등의 중증 임상 사건을 경험하지 않았다. 

또한 52명 중 49명(94%)의 환자가 파브라자임 치료 후 10년간 생존한 것으로 확인됐다. 임상 결과, 장기 손상이 적고 조기에 치료를 시작한 환자에서 파브라자임 치료 반응이 가장 좋게 나타났다.

중증 임상 사건 위험 및 사망 가능성 감소

파브라자임 치료 시 신부전, 심장 관련 사건, 뇌졸중 또는 사망 등 중증의 임상 사건 발생 위험률이 감소하는 것으로 나타났다. 

6개월 간의 ERT 치료 후, 중증의 임상 사건 발생률은 1000환자-년수 당 111건의 사건에서 40~58건으로 감소했으며, 이후 추적 관찰 기간에도 안정적으로 유지됐다. 특히, 중증의 임상 사건 발생 건수 감소는 40세 이후 ERT 치료를 시작했거나 남성의 경우 ERT 치료 전 임상적 사건이 발생한 경우 등의 ‘고위험군’에서 더욱 두드려졌다.

또한 파브라자임을 통한 효소대체요법은 신장과 심장, 뇌혈관계 합병증으로 인한 사망이나 임상 증상을 지연시키는 것으로 나타났다.

경증-중등도 신장 기능 장애가 있는 파브리병 환자 82명을 대상으로 2주에 한 번 파브라자임 혹은 위약을 최대 35개월까지(중앙값 18.5개월) 투여한 결과, 파브라자임을 투여한 환자 그룹에서는 51명 중 14명인 27%만이 증상을 보였다.  반면 위약을 투여한 환자 그룹에서 임상 증상을 겪은 환자는 31명 중 13명으로 42%에 달한 것으로 나타났다.

소아 대상 조기 치료 효과

파브라자임은 소아 환자를 대상으로 진행한 임상 연구에서 효과를 나타냈다. 

8세부터 16세까지 총 16명의 환자(남아 14명, 여아 2명)를 대상으로 진행된 임상 연구 결과, 연구 이전 중등증 혹은 중증의 GL-3 축적을 나타냈던 12명의 남아는 임상 24주차에 GL-3가 완전히 제거됐다. 위장 증상에 대한 보고도 지속적으로 감소했고, 결국 질환으로 인한 학교 결석 또한 줄어든 것이 확인됐다. 

해당 연구 결과는 파브라자임을 통한 파브리병의 조기 치료가 GL-3 축적으로 인한 돌이키기 어려운 장기 손상을 방지할 수 있음을 제시했다.