릴리 중등도-중증 아토피 치료제 ‘엡글리스’ 품목허가

“장기관리 한계 있던 중등도-중증 아토피, 새로운 생물학적 제제 기대” 주요 3상 임상 결과에서 주요평가지표 위약 대비 개선

한국릴리(대표: 존 비클)는 자사의 인터루킨(Interleukin, 이하 IL)-13 억제제 계열 아토피 피부염 신약인 ‘엡글리스(성분명 레브리키주맙)’가 지난 5일 식품의약품안전처(이하 식약처)로부터 국내 품목 허가 승인을 획득했다고 6일 밝혔다. 

엡글리스의 허가 적응증은 성인 및 12세 이상 청소년(체중 40kg 이상)에서 국소 치료제로 적절히 조절되지 않거나 이들 치료제가 권장되지 않는 중등도에서 중증의 아토피 피부염의 치료다. 엡글리스 치료를 시작할 때에는 먼저 0주차, 2주차에 500mg(250mg 2회 주사)을 투여하며, 이후 16주차까지 2주 간격으로 250mg을 피하 투여한다. 16주 투여 후 임상 반응을 달성하면 유지 용량(250mg)으로 4주마다 투여한다. 초기에 부분 반응을 나타내는 일부 환자들은 24주차까지 2주 간격으로 투여를 계속하면 추가로 개선될 수 있다.

아토피 피부염의 다면적인 발병 기전은 피부 장벽 기능 장애, 유전적∙면역학적∙환경적 요인의 복잡한 상호 작용과 관련 있다. IL-4, 13, 31 등 사이토카인(cytokines)을 우선적으로 생성하는 제2형 보조 T 세포의 조절 장애는 아토피 피부염의 발병에 있어 주된 역할을 하며, 특히 IL-13의 혈청 수준은 질병의 중증도와 상관관계가 있다. 

엡글리스는 IL-13에 높은 친화도로 결합하고, IL-4수용체알파(IL-4Rα)/IL-13수용체알파1(IL-13Rα1) 헤테로다이머를 통해 IL-13의 신호가 전달되는 것을 억제함으로써 아토피 피부염에 관여하는 중요한 경로를 억제하는 면역글로불린(IgG4) 단일클론항체다.

대한아토피피부염학회 최응호 회장(원주세브란스기독병원 피부과)은 “가장 흔한 만성 염증성 피부 질환인 아토피 피부염은 만성적인 가려움증과 염증성 피부, 아토피에 동반되는 여러 합병증으로 인해 질병 부담이 상당하고, 삶의 질에 큰 영향을 미친다. 또한 아토피 피부염 환자들은 심리사회적으로도 심각한 고통을 호소한다”고 말했다.

이어, “특히 중등도에서 중증 아토피 피부염은 의학 발전 및 다양한 치료제 도입에도 불구하고 이질적인 질환 특성상 장기적인 아토피 피부염 관리에 한계가 있었던 만큼, 새로운 생물학적 치료제인 엡글리스가 아토피 피부염으로 고통받는 국내 환자들의 증상 완화와 장기적인 질병 관리에 도움을 주길 기대한다”고 밝혔다.

엡글리스의 국내 허가는 중등도에서 중증 아토피 피부염이 있는 성인 및 청소년 1,062명을 대상으로 진행된 세 건의 무작위 배정, 이중 맹검, 위약 대조, 치료적 확증 방식으로 진행한 3상 임상시험인 ‘ADvocate-1’, ‘ADvocate-2’, ‘ADhere’ 기반으로 이루어졌다. 

ADvocate-1, ADvocate-2은 엡글리스 단독 요법, ADhere은 엡글리스 및 국소 코르티코스테로이드(Topical Corticosteroids, 이하 TCS) 병용 요법의 임상적 유효성 및 안전성을 평가했다. ADvocate-1, ADvocate-2에서 52주 시험을 마쳤거나 ADhere에서 16주 시험을 마친 환자들은 장기간 연장 시험인 ADjoin에 참여를 선택하여 치료를 지속할 수 있었다.

ADvocate-1, ADvocate-2, Adhere 세 임상시험의 공동 1차 평가변수는 IGA 0 또는 1(‘깨끗함’ 또는 ‘거의 깨끗함’)이고 기저치 대비 최소 2점 이상 개선된 환자의 비율 및 기저치에서 16주까지 EASI 75(EASI가 75% 이상 감소)를 달성한 환자의 비율이었다. 주요 2차 평가변수는 EASI 90 달성률, 가려움 수치 평가 척도(Numerical Rating Scale, 이하 소양증 NRS)가 기저치 대비 최소 4점 이상 개선된 환자의 비율, 피부과 삶의 질 지수(Dermatology Life Quality Index, 이하 DLQI)가 기저치 대비 최소 4점 이상 개선된 환자의 비율 등이었다.

ADvocate-1, ADvocate-2 임상시험에서 엡글리스군은 유도 기간(0~16주) 동안 위약군 대비 모든 1차, 2차 평가변수에 있어 개선을 나타낸 비율이 유의하게 더 높았으며, 아토피 피부염과 관련된 피부 염증 개선 및 삶의 질 개선에 영향을 주는 것으로 확인됐다. 16주차에 투여에 반응 한 시험 대상자들을 대상으로 반응의 유지를 평가하기 위해 추가로 36주간(누적 52주간) 투여한 결과, 엡글리스군은 위약군(엡글리스 중단군) 대비 통계적으로 유의한 아토피 피부염 중증도 지표를 개선 효과를 확인했다.

ADvocate-1, ADvocate-2에서 엡글리스군은 16주차에 1차 평가 변수인 IGA 0 또는 1에 도달한 환자의 비율이 각각 43.1%, 33.2%로 위약군(12.7%, 10.8%)보다 더 높았다(p<0.001). 또 엡글리스군의 경우 ADvocate-1, ADvocate-2에서EASI 75가 각각 58.5%, 52.1%, EASI 90이 각각 38.3%, 30.7%로 나타나 위약군 대비 개선을 나타낸 비율이 유의하게 더 높았다(p<0.001). 1년간의 유지 요법 후(52주차 결과) 엡글리스군의 IGA 0 또는 1 도달률은 76.9%, EASI 75 도달률은 81.7%, EASI 90 도달률은 66.4%로 16주차 대비 증가했고, 위약군(엡글리스 중단군) 대비 더 높았다.

TCS와 엡글리스의 병용 시험인 ADhere에서 엡글리스+TCS군은 16주차에 위약+TCS군 대비 IGA 0 또는 1 도달률, EASI 75 및 EASI 90 도달률, 소양증 NRS 및 DLQI 4점 이상 개선을 나타낸 환자의 비율이 통계적으로 유의하게 더 높았다.

ADvocate-1, ADvocate-2, ADhere에서 엡글리스 단독 요법 또는 엡글리스+TCS 병용 요법은 청소년(12~17세) 환자들을 대상으로도 질병 중증도에서 임상적으로 의미 있는 개선을 달성했고, 52주까지 반응을 유지했다.

또한 청소년 206명을 대상으로 진행한 ADore 임상시험은 청소년에서 최대 52주간 엡글리스 투여의 임상적 유효성 근거를 뒷받침한다.

임상시험에서 엡글리스 투여 후 가장 흔하게 보고된 이상반응은 결막염(6.9%), 주사 부위 반응(2.6%), 알레르기 결막염(1.8%), 안구 건조(1.4%)였다. 대부분의 이상반응은 경증 또는 중등증으로 나타났다. 

청소년(12~17세)도 성인 환자의 안전성 프로파일과 유사했다. 엡글리스는 다섯 가지 임상시험(ADvocate-1, ADvocate-2, ADhere, ADjoin, ADore)을 통해 단독 요법으로 52주까지 또는 TCS와 병용 요법으로 56주까지 안전성 프로파일이 16주까지 관찰된 안전성 프로파일과 일치하는 것으로 확인됐다.

한국릴리 면역사업부 김태현 전무는 “엡글리스 허가를 통해 의학적 미충족 수요가 높은 국내 중등도 및 중증 아토피 피부염 환자들에게 새로운 생물학적 치료제를 소개하게 돼 기쁘다”며, “기존에 허가된 IL-17A 억제제 탈츠, JAK 억제제 올루미언트, IL-23 억제제 옴보에 이어 IL-13 억제제 엡글리스까지 탄탄한 면역 질환 포트폴리오를 확보한 만큼, 한국릴리 면역사업부는 앞으로도 국내 면역 질환 환자들이 새로운 의약품을 통해 더 나은 일상을 살아갈 수 있도록 돕기 위해 최선을 다할 것이다”고 밝혔다.