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노바티스 ‘루타테라’, 최초의 신경내분비종양 방사성 리간드 치료제

신경내분비종양(NET)은 신경 세포 및 호르몬 생산 세포와 유사한 신경내분비세포에 생기는 종양으로 다발성 내분비 종양증 1형 및 2형, 폰 히펠-린다우 증후군, 결정성 경화증, 신경섬유종증 등의 유전 질환을 가진 사람들에게서 발병 위험이 증가한다.

신경내분비종양은 발병 후 진단까지 약 5~7년이 걸리며, 환자의 60~70%는 전이성 질환을 앓고 있어 치료 옵션이 제한적이다. 

진행성 신경내분비종양이나 다른 진행성 질환이 있는 환자의 경우 더 나쁜 생존결과가 나타나기 때문에 조기 진단과 절절한 치료가 반드시 필요하다.

지난 2020년 7월 국내 허가받은 노바티스의 ‘루타테라’ (성분명 루테튬 옥소도트레오타이드)는 위장 및 췌장 신경내분비종양(GEP-NET) 치료에서 전 세계 최초로 승인된 방사성 리간드 치료제(RLT)다. 

신경내분비 종양 세포 표면의 소마토스타틴 수용체에 결합해 방사선 조사를 통해 표적 종양 세포를 사멸시키는 기전으로, 이 때 인접한 정상 세포에 대한 영향은 제한된다.
 

성인 환자의 경우 이 약의 권장 용량은 7.4GBq다. 8주 간격으로 총 4회를 투여하며 약 30분에 걸쳐 천천히 잠적 정맥 투여하며 중력법 사용이 권장된다. 정맥 내 일시에 투여하는 것은 금지된다.

단, 방사성 의약품이기 때문에 취급 시 방사선 피폭을 최소화하기 위한 안전 조치가 필요하다. 취급 시 방수 장갑 및 효과적인 방사선 차폐 장치를 사용해야 하며, 방사성 동위원소 등의 사용 및 취급에 대한 자격을 갖춘 사람이 투여(또는 이 사람의 감독 하에 투여) 해야 한다.

2022년 3월 1일자로 급여도 적용됐다. 절제가 불가능하고 분화가 좋은 소마토스타틴 수용체 양성의 진행성 및/또는 전이성 △위장관 신경내분비종양 성인 환자의 3차 이상 △췌장 신경내분비종양 성인 환자의 4차 이상 치료에서 보험 급여 등재에 성공했다.
루타테라는 2017년 유럽의약청, 2018년 미국 식품의약국에 승인 및 희귀의약품으로 지정된 이후 국내를 포함해 호주, 프랑스, 캐나다, 이스라엘, 영국, 미국 등 전세계 33개국에서 시판 허가됐다.

루타테라는 효능∙효과 및 안전성 프로파일을 확인한 NETTER-1, 제1/2상 임상연구 ERASMUS 등 주요 임상연구에서도 좋은 효과를 보였다. 
 


루타테라 투여군은 질병 진행 또는 사망의 위험이 대조군 대비 82% 감소했다.

1차 분석 시점에서 대조군의 무진행생존기간(PFS)은 8.4개월로 나타난 반면, 루타테라 투여군의 무진행 생존기간(PFS)은 중앙값에 도달하지 않았다. 또한 간 종양이 있는 환자군 전반은 물론 종양의 크기에 관계없이 무진행 생존기간(PFS)이 유의미하게 연장돼 다양한 환자군에서 효과적인 치료가 가능하다.

객관적 반응률(ORR)은 루타테라 투여군에서 대조군 대비 6배 증가했다. 

루타테라+지속성 옥트레오타이드 30mg군의 객관적 반응률은 18%, 대조군의 객관적 반응률(ORR)은 3%로 객관적 반응률(ORR)이 6배 증가(p<0.001)했다.

최종 분석 결과, 전체 생존기간(OS)도 개선됐다. NETTER-1 임상연구 분석 결과, 루타테라 투여군의 전체 생존기간(OS) 중앙값은 48.0 개월(95% CI: 37.4-55.2), 대조군에서 전체 생존기간(OS) 중앙값은 36.3 개월(95%CI: 25.9-51.7)로 나타났다. (HR, 0.84, 95% CI: 0.60-1.17, p=0.30) 환자의 전반적인 건강과 관련한 삶의 질(QoL)은 최대 84주까지 개선됐다.

위장관 및 췌장 신경내분비종양(GEP-NET)를 포함한 신경내분비종양(NET)는 기타 종양과 비교해 상대적으로 긴 질병 이환 및 치료 기간 등으로 인해 환자의 정신 건강에 부정적인 영향을 미칠 수 있다. 때문에 신경내분비종양(NET) 치료에서는 환자 삶의 질 유지도 중요한 치료 목표 중 하나다.
 


NETTER-1 임상연구의 사전지정 분석에서 루타테라 투여군은 대조군 대비 최대 84 주까지 환자의 전반적인 건강 관련 삶의 질(QoL) 개선을 보였다.

또한 루타테라 투여군의 전반적인 건강 상태에 대한 삶의 질이 저하되기까지의 걸린 시간(TTD, time to deterioration) 중앙값이 대조군 대비 22.7개월 연장됐다. (루타테라 투여군 TTD 28.8 개월 vs. 대조군 TTD 6.1 개월)

최소 24 주 간 추적 관찰한 환자들 중 베이스라인에서 증상이 있는 환자의 증상 절대 개선율을 평가한 결과, 루타테라 투여군에서 대조군 대비 치료 후 임상적으로 유의한 개선을 보였으며, 더 오랜 시간 지속되는 것으로 확인됐다.

안전성 프로파일에서도 양호한 내약성과 조절 가능한 이상반응이 확인됐다. 루타테라 투여군에서 가장 빈번하게 보고된 이상반응은 오심(58.9%)과 구토(45.5%)였는데 대부분은 낮은 등급이었으며 병용 투여되는 아미노산 용액 주입에 기인한 것으로 예측된다. 그러나 해당 이상반응은 주입이 완료되면 해결됐다. 

이외에 매우 흔하게 보고된 이상반응으로는 피로(27.7%), 식욕감퇴(13.4%) 등이 있다.

루타테라의 골수 독성으로 인한 대부분의 이상반응은 혈액독성이 예상된다. 혈소판감소증이 25%로 제일 높고, 림프구감소증 22.3%, 빈혈 13.4%, 범혈구감소증 10.2% 순이다.

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