급여 성공한 MSD 항생제 ‘저박사’, 다제내성 녹농균 치료의 새 희망

최근 항생제의 부적절한 처방과 오남용으로 인해 항생제 내성률이 증가하고 있다. 

항생제 내성균이 확산되면 세균감염에 쓸 수 있는 치료제가 줄어들 뿐 아니라 사망률 증가, 치료기간 연장, 의료비용 상승 등 공중보건 및 사회∙경제 발전 전체에 영향을 미친다.

세계보건기구는 이미 2019년 항생제 내성을 ‘세계 10대 공중보건 위협’ 중 하나로 꼽았으며, 항생제 내성으로 인해 전 세계에서 연간 약 120만명이 사망하고 있다. 유럽연합에서 항생제 내성균으로 인한 건강 부담은 인플루엔자, 결핵, HIV/AIDS보다 더 높았으며, 이로 인한 건강 부담의 약 40%가 카바페넴, 콜리스틴 등과 같은 중증 감염에 사용하는 항생제 내성으로 인한 것이었다.  

국내에서도 의료관련감염을 유발하는 미생물 중 항생제 내성균의 비율이 증가하고 있으며, 해외에서 출현한 신종 항생제내성균의 국내 유입 및 확산도 감염관리의 새로운 문제로 대두되고 있다.  특히 면역저하자, 기저질환자, 고령자 등은 항생제내성균으로 인한 감염이 발생하면 치료가 매우 어렵다. 항생제 내성균에 의한 감염은 재원 기간, 의료비용, 치사율의 증가에 영향을 끼친다. 

2020년 7월부터 2021년 6월까지 수집된 전국의료관련감염감시체계(KONIS) 데이터에서 중환자실 의료관련감염의 원인 미생물 중 그람음성균이 절반에 가까운 48.4%를 차지했다. 폐렴의 82.2%, 요로감염의 56.6%는 그람음성균으로 인해 발생했다.  그람음성균 중 하나인 녹농균은 폐렴 등 의료관련감염의 주요 병원체로, 녹농균 균혈증의 30일 사망률은 약 39~41%에 달한다.  

KONIS 데이터에 따르면 국내 중환자실에서 검출되는 녹농균 중 59.2%가 그람음성균 감염에서 마지막에 사용하는 항생제 중 하나인 카바페넴계 항생제(이미페넴)에 내성을 나타냈으며, 그 비중은 지속 증가하고 있다. (2011~2012년 36.4%, 2016~2017년 45.2%, 2021년 59.2%). 

질병관리청이 시행하는 국가 항균제 내성균 조사(Kor-GLASS)의 종합병원 내 항생제 내성률 조사 결과에서는 카바페넴계 항생제(이미페넴, 메로페넴)에 대한 녹농균의 내성률이 2016~2020년 4년 간 약 2배 증가했다. (이미페넴 내성 녹농균: 2016년 17.6%, 2020년 33.5%, 메로페넴 내성 녹농균: 2016년 14.7%, 2020년 30.1%)

특히 다제내성 그람음성균은 의료관련 감염에서 심각한 문제로 대두되고 있으며, 사용 가능한 약제가 제한돼 적절한 항생제 치료가 어렵다.  

대표적인 그람음성균인 녹농균은 중환자에게 요로감염, 인공호흡기관련 폐렴 등을 유발할 수 있는 의료관련감염 원인균이다. 2017년 세계보건기구는 카바페넴 내성 녹농균(CRPA, carbapenem-resistant P. aeruginosa)을 새로운 항생제 개발의 우선순위가 가장 높은 병원균 중 하나로 지정했다.  

MSD의 저박사는 녹농균의 주요 내성 기전에 대응하며, 다제내성 녹농균과 ESBL(Extended-spectrum beta-lactamases) 생성 장내세균에 활성을 입증한 제품으로, 지난 달 급여 등재 소식을 알리며 항생제 내성으로 고통받는 환자들에게 새로운 희망을 전해줬다.

저박사는 항녹농균 효과를 보이는 새로운 세팔로스포린계 항생제 ‘세프톨로잔’과 입증된 베타락탐 분해효소 저해제인 ‘타조박탐’의 복합 항생제다. 다제내성 녹농균 및 ESBL 생성 장내세균에 in vitro 활성을 입증했으며, 그 밖의 일부 그람음성균 및 그람양성균에도 효과를 나타낸다.

저박사는 2014년 12월 19일 미국 FDA, 2015년 9월 18일 유럽 EMA 승인에 이어 국내에서는 2017년 4월 7일 식품의약품안전처로부터 승인을 받았다.

현재 △복잡성 복강내 감염(메트로다니졸과 병용) (cIAI, complicated intra-abdominal infections), △복잡성 요로 감염(신우신염 포함) (cUTI, complicated urinary tract infections), △원내 감염 폐렴(인공호흡기 관련 폐렴 포함) (HAP/VAP, hospital-acquired bacterial pneumonia and ventilator-associated bacterial pneumonia)에 대한 적응증을 갖고 있다.

◆원내감염 폐렴 임상 ‘ASPECT-NP’

저박사는 원내감염폐렴(인공호흡기 관련 폐렴 포함) 치료에서 메로페넴과 비열등한 28일 사망률과 임상적 치료율을 확인했다.

ASPECT-NP 연구는 저박사의 원내감염 폐렴 치료 효과와 안전성에 대한 평가로, 다국가, 무작위, 이중 맹검, 비열등성 시험으로 원내감염폐렴(인공호흡기 관련 폐렴 포함)으로 입원한 18세 이상의 성인 환자 726명을 대상으로 8~14일 동안 저박사 3g(n=362) 또는 메로페넴 1g(n=364)을 매 8시간마다 정맥투여했다. 연구 시점에서 모든 환자들은 삽관 상태로 기계적으로 호흡했다.

1차 종료점은 ITT(Intention-to-treat) 군에서 치료 28일 시점 원인 불문 사망률과 치료 종료로부터 7~14일 후인 TOC(test-of-cure)에서 임상적 완치율이었다.

연구 결과 저박사의 사망률과 임상적 완치율은 메로페넴과 비열등함이 확인됐다. 1차 종료점에서 저박사 투여군의 28일 사망률은 24.0%(n=87/362)로, 메로페넴의 28일 사망률 25.3%(n=92/364)와 비열등했다. (Difference 95%CI -5.1–7.4)

인공호흡기를 착용한 원내감염폐렴 환자의 사망률은 저박사군에서 24.2%(n=24/99), 메로페넴군에서 37.0% (n=40/108)이었다. (Difference 95%CI 0.2–24.8)

또한 TOC(test-of-cure)에서 저박사의 임상적 완치율은 54%(n=197/362)로, 메로페넴 (53%, n=194/364)과 비열등했다. 

◆복잡성 요로 감염 ‘ASPECT-cUTI’

저박사는 mMITT(microbiological modified intent-to-treat) 및 PP(per protocol)군에서 복잡성 요로감염의 복합적 완치 및 미생물학적 박멸에 있어 레보플록사신보다 우수했다.

ASPECT-cUTI 연구에서는 복잡성 요로 감염(신우신염 포함) 치료 효과와 안전성에 대한 평가를 진행했으며 다국가, 무작위, 이중 맹검, 이중 위약, 비열등성 시험으로 복잡성 요로감염(신우신염포함)으로 입원한 18세 이상의 성인환자 1068명을 대상으로 7일 동안 저박사(1.5g을 매 8 시간마다 정맥투여) 또는 레보플록사신(750mg을 1 일 1 회 정맥 투여)을 투여했다. 

1차 종료점은 대조군 대비 mMITT군(n=800)에서 시험약 최종 투여로부터 5-9 일 후인 TOC(test-of-cure) 방문에서의 임상적 증상의 완치 혹은 현저한 개선과 미생물학적 박멸(베이스라인 요로병원균이 104 CFU/mL미만으로 감소)의 비열등성 관찰이다.

연구 결과 mMITT 및 PP군에서 저박사의 종합적 반응률은 레보플록사신보다 우수했다. 1차 종료점에서 저박사군의 종합적 반응률(미생물학적 및 임상적 완치율)은 76.9%(n=306/398)로, 비교군인 레보플록사신(68.4%, n=275/402)에 비해 비열등 및 우수하게 나타났다 (Difference 95%CI 2∙3–14∙6)

mMITT군에서 미생물학적 박멸은 저박사에서 80.4%(n=320/398), 비교군에서 72.1%(n=290/402)이며, 임상적 치료율은 저박사에서 92.0%(n=366/398), 비교군에서 88.6%(n=356/402)로 나타났다.

mMITT군에서 병원균별 미생물학적 완치율은 다음과 같았다. 대장균은 저박사군이 90.5%(n=237/262), 비교군이 79.6%(n=226/284)였으며, 폐렴막대균은 저박사군 84%(n=21/25), 비교군 60.9%(n=14/23)로 확인됐다.

◆복잡성 복강내 감염 임상 ‘ASPECT-cIAI’

저박사는 복잡성 복강내 감염 치료에서 메로페넴 대비 비열등한 임상적 완치율을 나타냈다.

ASPECT-cIAI 연구는 복잡성 복강내 감염 치료 효과와 안전성에 대한 평가에 관한 연구로, 다국가, 전향적, 무작위, 이중 맹검, 위약 대조 시험으로 18세 이상의 복잡성 복강내 감염 환자 993명을 대상으로 하고 있다. 4-14일 동안 메트로니다졸(500mg)과 병용하여 매 8시간마다 정맥투여한 저박사(1.5g)와 메로페넴(1g을 매 8시간마다 정맥 투여)을 비교했다.

1차 종료점은 대조군 대비 MITT군(n=806)의 시험약 최초 투여로부터 24~32일 후인 TOC 방문에서의 지표감염의 징후 및 증상이 완전히 해소되거나 유의하게 개선(임상적 완치율)된 점을 지표로 삼았다.

연구 결과 저박사(메트로니다졸 병용)는 MITT군에서 메로페넴 대비 비열등한 임상적 완치율을 나타냈다. 1차 종료점에서 MITT 환자의 저박사(+메트로니다졸)군 치료율은 83.0%(n=323/389), 메로페넴의 치료율은 87.3%(n=364/417)로 비열등한 효능을 입증했다(weighted difference, −4.2%; 95% CI, −8.91 to 0.54).

한편 국내 가이드라인에 따르면 질병관리본부의 요로감염 항생제 사용 지침(2018)은 ESBL 생성 균주에 의한 단순 급성 신우신염의 치료에 있어 카바페넴을 대체하여 사용할 수 있는 치료제 옵션 중 하나로 저박사를 권고했다. 

또한 저박사(1.5 g 매 8시간마다, 7일간)는 신우신염을 포함한 복잡성 요로감염에서 고용량 레보플록사신(750 mg 하루 1회, 7일간)과 비교한 무작위 이중맹검 연구에서 고용량 레보플록사신에 비해 효과가 더 좋아 ESBL 생성균주에 의한 단순 급성 신우신염에서 경험적 및 선택적 치료요법으로 사용해 볼 수 있다고 언급했다.