자누비아-Metformin병용, 혈당조절 개선 효과↑

제43차 유럽 당뇨병 학회(European Association for the Study of Diabetes, EASD) 연례 학술 대회에서 발표된 자료에서, 1년 이상의 기간 동안 metformin과 JANUVIA(sitagliptin)를 처음부터 병용 투여하여 연구적으로 사용하였을 때, metformin 단독 투여에 비해 혈당 조절에서 유의하고 지속적인 개선이 나타났고, 일반적으로 내약성이 우수한 것으로 나타났다.

Metformin이 1일 2회 투여되기 때문에 본 연구에서는 sitagliptin을 1일 2회 50 mg 씩 투여하여 두 치료제를 병용 투여할 수 있도록 하였다. JANUVIA의 미국에서 승인된 용량은 1일 1회 100 mg이다.

본 연구에서 54주에 걸쳐 1일 2회 sitagliptin 50 mg/metformin 1000 mg을 처음부터 병용 투여한 환자(n=153)들의 경우 baseline에 비해 평균 HbA1c가 1.8% 감소했다.

또한, sitagliptin 50 mg/metformin 500 mg을 1일 2회 투여한 환자(n=147)들에서 평균 HbA1c가 baseline에 비해 1.4% 감소했으며, metformin 1000mg을 1일 2회 투여한 환자(n=134)들의 경우 1.3%, metformin 500 mg을 1일 2회 투여한 환자(n=117)들의 경우 1.0%, 1일 1회 sitagliptin 100 mg을 투여한 환자(n=106)들의 경우 0.8%가 감소했다.

최초 24주 동안 진행된 위약-대조 기간의 종결 후 (n=1091), 평균 baseline HbA1c가 8.7%인 748명의 환자들이 추가로 30주 동안 기존에 지정된 약물 치료를 받았다: sitagliptin 50 mg/metformin 1000 mg 1일 2회 (n=157); sitagliptin 50 mg/metformin 500 mg 1일 2회 (n=148); metformin 1000 mg 1일 2회 (n=137); metformin 500 mg 1일 2회 (n=122); and sitagliptin 100 mg 1일 1회 (n=106).

54주 동안 진행된 이번 연구의 목표는 식이 요법과 운동 요법을 통해 혈당 조절이 제대로 이루어지지 않는 (HbA1c 7.5%~11%) 제 2형 당뇨병 환자들을 대상으로 처음부터 sitagliptin과 metformin을 병용 투여하였을 때의 장기간의 유효성과 안전성을 평가하는 것이다.

본 연구에서 지난 24주 동안 치료를 지속한 환자들 중 sitagliptin 50 mg/metformin 1000 mg을 1일 2회 투여한 환자들의 67 % 가 7% 미만의 HbA1c 목표를 달성한 반면, metformin 1000 mg을 1일 2회 단독 투여한 환자들의 경우 44%가 해당 목표를 달성했다.

또한, sitagliptin 50 mg/metformin 500 mg을 1일 2회 투여한 환자들 중 48%, metformin 500 mg을 1일 2회 투여한 환자들 중 25%, sitagliptin 100 mg을 1일 1회 투여한 환자들 중 23%가 해당 HbA1c 목표를 달성했다.

환자의 처음 HbA1c 수치는 혈당 강하제 치료에 대한 HbA1c 감소 정도를 예측하는 중요한 인자이다. HbA1c의 baseline 중증도에 의해 분류된 환자들의 소집단 분석에서, sitagliptin 50 mg/metformin 1000 mg을 1일 2회 투여한 경우 HbA1c baseline이 더 높은 상태에서의 baseline에서 평균 HbA1c 감소가 더 크게 나타났다.

HbA1c의 baseline이 10% 이상인 환자(n=17)들의 경우 평균 3.1%의 감소를 보였으며, HbA1c baseline이 9% 이상 10% 미만인 경우 평균 2.2%, HbA1c baseline이 8% 이상 9% 미만인 경우 평균 1.7 %, HbA1c baseline이 8% 미만인 경우 평균 1.0 %의 감소가 관찰됐다.

독일 하르츠 바트 라우터베르크 당뇨병 센터의 센터장인 마이클 넉(Michael Nauck) 교수는 본 연구 결과에 대해 “많은 나라에서, 제 2형 당뇨병 치료를 받고 있는 환자들 중 HbA1c 목표를 달성하는 환자들은 절반이 되지 않는다. 이는 현행 치료 요법이 당뇨병과 같은 복잡한 질병을 조절하는데 적합하지 못하다는 것을 의미한다. 이번 결과에서 환자들이 처음부터 JANUVIA와 metformin을 병용 투여했을 때 혜택을 받을 수 있다는 것을 보여주는 것이다. 지속적인 혈당 개선이 1년까지 유지되었다는 점은 정말로 기대되며, 여기에는 중증 환자들도 포함된다. 이들에게 제 2형 당뇨병 관리에 효과적이고 내약성이 좋은 조절 수단을 제공해 주는 것”이라고 말했다.

JANUVIA는 1일 1회 투여하는 선택적 DPP-4 (dipeptidyl peptidase-4) 억제제로 혈당이 증가하였을 때 신체 스스로 혈당을 낮출 수 있는 능력을 향상시키며 24시간 내내 DPP-4를 억제한다.

2006년 8월, JANUVIA는 멕시코에서 승인되었으며 시판이 이루어진 세계 최초의 DPP-4 억제제로서 멕시코에서는 1999년 이후 최초의 새로운 경구용 당뇨병 약제이다. JANUVIA는 현재 유럽 연합 회원국 27개국과, 미국 등을 포함하여 전 세계 50개국 이상에서 승인되었다. 전세계 출시 결과로서 백 만이 넘는 JANUVIA 처방이 이루어졌다.

# JANUVIA (sitagliptin)와 metformin을 처음부터 병용 투여하여 연구적으로 사용한 결과, 제 2형 당뇨병 환자의 베타 세포 기능 표지자의 개선을 나타냈다.

위 연구의 24주 위약-대조 기간에 참여한 제 2형 당뇨병 환자들을 대상으로 베타 세포 기능에 대한 sitagliptin과 metformin의 효과를 살펴보았다.

1,091명의 환자들을 균형 있게 무작위화하여 6 종류의 치료 중 하나를 받게 하였다. 췌장의 베타 세포는 신체의 인슐린 생산 능력을 결정하며, 혈당 수준 조절에 중요한 역할을 하는 호르몬인 글루카곤을 억제하는 능력 또한 결정한다.

무작위화한 1,091명 중 500명의 환자들을 대상으로 식사에 따른 당부하 검사를 자주 수행하였다. 베타 세포의 기능은 컴퓨터 모델 기반의 평가를 사용하여 측정하였다. 이 모델에서 베타 세포 기능의 변수를 통해 인슐린 분비율 (insulin secretion rate, ISR)을 추정하고 ISR의 정적 (식후 기저 수준 이상의 혈당에 대한 베타 세포의 반응) 및 동적 (식후 기저 수준 이상의 혈당 증가 속도에 대한 베타 세포의 반응) 요소를 규명했다.

24주 후, 위약에 비해 모든 치료제의 경우 정적 및 동적 베타 세포 반응성과 인슐린 민감도의 변화가 증가하였다. 또한, 각각의 단독 치료에 비해 sitagliptin과 고용량 metformin을 병용 투여한 결과 대략 추가적인 형식으로 증가하는 것처럼 보였다. 베타 세포 모델 분석 결과, 처음부터 sitagliptin과 metformin을 병용 치료하면 metformin 단독 치료에 비해 정적 베타 세포 반응에 대한 측정 변화가 49% 증가했다(20.1, sitagliptin 50 mg/metformin 1000 mg 1일 2회 vs 13.5, metformin 1000 mg 1일 2회).

또한, 처음부터sitagliptin과 metformin을 병용 치료하면 metformin 단독 치료에 비해 동적 베타 세포 반응성에 대한 측정 변화가 114% 증가하였다 (151.0 sitagliptin 50 mg/metformin 1000 mg 1일 2회 vs. 70.7 metformin 1000 mg 1일 2회).

# JANUVIA (sitagliptin)와 metformin의 병용은 위약과 비교해 건강한 성인의 활성 GLP-1 수치를 4배나 더 증가시킨다

별도의 약리학적 연구의 새로운 자료에서는 건강한 성인에 sitagliptin과 metformin을 병용 투여할 경우, 이 두 약제의 서로 다른 작용 기전을 통해 혈당 수치 조절에 중요한 호르몬인 GLP-1(glucagons-like peptide-1)의 수치에 상보적인 영향을 미치는 것으로 나타났다.

Sitagliptin과 병용 투여하여 사용된 metformin의 이러한 작용 기전은 기존에 알려지지 않았다. GLP-1은 부분적으로 췌장 베타 세포의 인슐린 생산과 분비를 촉진한다.

무작위 위약-대조군, 이중 맹검, 교차 연구가 16명의 건강한 성인을 대상으로 sitagliptin과 metformin이 GLP-1 및 GIP (glucose-dependent insulinotropic polypeptide)에 미치는 상보 효과 가능성을 평가하기 위해 수행되었다. 각각 이틀 동안의 치료 기간 동안, 피험자들은 4 가지 치료제 중 하나를 투여 받았다: sitagliptin, metformin, sitagliptin 및 metformin 병용 투여, 위약.

본 연구에서 sitagliptin과 metformin을 단독으로 투여할 경우 전체적으로, 식후 활성 GLP-1 수치가 위약과 비교하여 각각 1.95배 및 1.76배 증가시켰다 (p<0.001). 병용 투여된 경우, sitagliptin과 metformin은 위약과 비교하여 활성 GLP-1 수치를 4.12배 증가시켰다(p<0.001).

두 약물에 의해 증가하는 활성 GLP-1 수치와는 대조적으로(활성 및 비활성 GLP-1 모두가 포함되는) 총 GLP-1 수치는 sitagliptin에 의해서는 증가하지 않았고 metformin에 의해서 증가했다.

활성 GIP 농도 또한 sitagliptin 및 sitagliptin + metformin에 의해 증가하였고, metformin 단독으로는 변화하지 않았다. 본 연구에서 DPP-4의 효소 활성 측정 결과에 따르면 metformin이 아니라 sitagliptin이 DPP-4 활성을 억제하는 것으로 밝혀졌다.

본 연구에서 밝혀진 사실들은 GLP-1의 제거율을 줄임으로써 활성 GLP-1 수치를 높인다는 sitagliptin의 효과와 일치하며, metformin은 다른 방식으로 활성 GLP-1 수치를 높인다는 것을 의미한다.

GLP-1은 신체의 혈당 수치를 조절하는데 중요한 역할을 한다. 음식을 섭취하면 GLP-1이 위장관에서 분비되어 에너지를 위해 포도당을 사용하도록 도와주는 호르몬인 인슐린을 췌장 베타 세포가 분비하도록 자극한다. 또한, GLP-1은 췌장 알파 세포의 글루카곤 분비를 억제하여 간의 당 생산을 줄이도록 한다.