점막치유달성에 효과적인 염증성장질환 치료제, 애브비 ‘린버크’

염증성 장질환은 장관 내 비정상적인 만성 염증이 호전과 재발을 반복하는 질환으로, 궤양성대장염과 크론병이 대표적이다. 복통, 설사, 혈변 등이 주된 증상이며 체중 감소, 전신 무력감, 항문 통증 등이 함께 나타나기도 한다.

과거에는 동양인에게 드문 질환이었으나, 서구화된 식습관 등으로 인해 국내 환자도 지속적으로 증가하는 추세이다. 염증성장질환은 주로 젊은 연령에서 많이 발생하는데, 특히 크론병 환자는 10-30대 환자가 절반 가까이 차지한다. 이런 특징 때문에 발병 초기부터 적극적인 치료를 통해 환자들이 학업 및 사회생활에 지장을 초래하지 않도록 하는 것이 중요하다.

한국 애브비의 린버크(성분명 유파다시티닙)는 올해 4월부터 궤양성대장염 및 크론병에 보험급여를 적용 받았다. 특히, 크론병 치료에 허가 및 보험급여를 받은 JAK 억제제는 린버크가 유일하다. 환자들은 병원을 자주 찾지 않아도 되고, 소지나 보관이 편리한 먹는 약으로 더 나은 치료를 받을 수 있는 기회가 열렸다.

염증성장질환은 만성질환이기 때문에 질환의 완치보다는 증상의 조절과 합병증 예방 및 삶의 질을 향상시키는 것을 치료 목표로 둔다. 이런 측면에서 최근 염증성 장질환 치료의 화두는 ‘점막 치유’이다. 

최신 치료 가이드라인에서는 증상 완화를 넘어 내시경 검사에서 장 점막의 염증이나 궤양이 발견되지 않는 점막 치유, 내시경 관해를 목표로 제시하고, 이러한 치료 목표를 달성하지 못할 경우 다른 치료제로 변경할 것을 권고하고 있다. 이는 점막 치유를 달성한 염증성 장질환 환자들이 그렇지 못한 환자들보다 장기적인 예후나 합병증 예방의 측면에서 결과가 더 좋다는 연구결과에 따른 것이다. 

더불어, 장 점막의 염증은 전신에 영향을 미쳐 암, 우울증, 관절염, 건선 등의 다른 질환을 유발할 수도 있으므로 점막 치유를 목표로 치료하는 것은 매우 중요하다.

린버크는 다양한 임상연구를 통해 증상이 거의 없는 ‘임상적 관해’는 물론, ‘점막 치유’ 및 ‘내시경관해’를 효과적으로 달성할 수 있음을 입증했으며 안전성 프로파일을 확인했다. 또한 표적 치료제 간의 효과를 분석한 네트워크 메타분석(Network meta-analysis) 연구에서도 우수한 효과와 안전성을 확인한 바 있다.

궤양성대장염 U-ACHIEVE/U-ACCOMPLISH 연구

임상적 관해율과 내시경적 반응률 유의한 개선 확인, 점막 치유 달성

중등도에서 중증 활동성 성인 궤양성 대장염 환자 대상 2건의 유도요법 임상연구(UC1(U-ACHIEVE 유도), UC 2(U-ACCOMPLISH))과 이어서 1건의 52주 유지요법 및 장기 연장 임상연구(UC3(U-ACHIEVE 유지))를 시행했다. UC 1474명, UC 2522명, UC 3451명이 분석대상이 됐다. 

유도요법 임상연구에서 린버크는 치료 2주차부터 빠른 증상 개선을 보였으며, 치료 1일차부터 위약군 대비 배변 횟수 및 직장 출혈이 개선된 것으로 확인됐다. 

더불어, 이전 생물학적제제 치료 경험 유무와 상관 없이 위약 대비 개선된 내시경 개선을 보였는데, 생물학적제제 치료 경험이 없는 환자의 경우 각각 46.8%, 51.2%(위약군 13.2%, 12.0%, p <0.001), 경험이 있는 환자의 경우 각각 27.0%, 37.1%(위약군 1.7%. 4/8%, p<0.001)가 내시경 개선을 보였다.

치료 52주차의 임상적 관해  유지 환자 역시 린버크 치료군이 위약군보다 더 많았고, 생물학적제제 치료 경험 유무와 관계없이 개선된 임상적 관해율을 보였다. 생물학적제제 치료 경험이 없는 환자에서 린버크 30mg 치료군, 린버크 15mg 치료군에서 각각 43.9%. 54/0%(위약군 17.6%)가, 생물학적제제 치료 경험이 있는 환자에서 린버크 30mg군, 린버크 15mg군에서 각각 40.5%, 49/1%(위약군 7.5%)가 임상적 관해를 달성했다.

또한 린버크 치료로 점막 치유를 달성한 환자가 위약군보다 높았는데, 두 가지 임상연구에서 8주차에 점막 관해를 달성한 환자 비율은 각각 11%, 13%(위약군 각각 1%, 2%)였고, 52주차에는 린버크 30mg군에서 18%, 린버크 15mg군에서 19%(위약군 5%)가 점막 치유를 달성했다. 

린버크는 코르티코스테로이드 없이 임상적 관해를 유지하는데도 효과적이었다. 임상연구에서 52주차에 린버크 15mg과 30mg으로 치료받은 환자의 57%와 68%가 스테로이드 없이도 임상적 관해를 달성했다(위약군 22%, p<0.0001).

크론병 U-EXCEL/U-EXCEED/U-ENDURE 연구

임상적 관해율과 내시경적 반응률 유의한 개선 확인, 점막치유 달성

중등도에서 중증 성인 활성 크론병 환자 대상 2건의 유도요법 임상시험(CD 1(U-EXCEED), CD 2(U-EXCEL))과 이어서 1건의 52 주 유지요법 및 장기 연장 임상시험(CD 3(U-ENDURE))을 시행했다. CD 1526명, CD 2495명, CD 3502명이 분석 대상이 됐다. 

유도요법 임상연구에서 치료 2주차에 빠른 증상 개선  보였으며, 이전 생물학적제제 치료 경험 유무와 관계없이 위약 대비 개선된 내시경적 반응 률을 나타냈다. 생물학적제제 치료 경험이 없는 환자의 경우 52%(위약군 16%, p<0.001), 경험이 있는 환자의 경우 37.9%(위약군 9%, p<0.001)가 내시경적 반응을 보였다.

치료 52주차의 임상적 관해 유지 환자 역시 린버크 치료군이 위약군보다 더 많았고, 생물학적 제제 치료 경험 유무와 관계없이 개선된 임상적 관해율을 보였다. 생물학적 제제 치료 경험이 없는 환자에서 린버크 30mg 치료군, 린버크 15mg 치료군에서 각각 59%, 44%가(위약군 33%), 생물학적 제제 치료 경험이 있는 환자에서 린버크 30mg군, 린버크 15mg군에서 각각 43%, 32%가 (위약군 9%) 임상적 관해를 달성했다.

또한 린버크 치료로 점막 치유를 달성한 환자가 위약군보다 높았는데, 두 가지 임상연구에서 12주차에 점막치유를 달성한 환자 비율은 각각 25%와 17%(위약군 각각 5.2%, 0%)였고, 52주차에는 린버크 30mg군에서 24%, 린버크 15mg군은 13%(위약군 4%)가 점막 치유를 달성했다.

린버크는 코르티코스테로이드 없이 임상적 관해를 달성하고 유지하는데도 효과적이었다. 임상연구에서 12주차에 코르티코스테로이드 없이 임상적 관해를 달성한 환자는 각각 37%, 44%였으며(위약군 각각 7%, 13%, p<0.001), 52주차에 린버크 15mg과 30mg으로 치료받은 환자의 35%와 45%가(위약군 14%, p<0.001) 코르티코스테로이드 없이 임상적 관해를 달성했다.

네트워크 메타분석(NMA)임상연구

염증성 장질환 치료에 쓰이는 다양한 표적 치료제 간의 효과 분석

중등증-중증 궤양성 대장염 환자들을 대상으로 현재 치료에 사용되는 생물학적제제와 소분자제제의 상대적 효과를 비교한 네트워크 메타분석 연구에서도, 린버크는 궤양성 대장염 치료제 중 임상적 관해 유도(99.6%)와 내시경 개선(99.2%), 내시경 개선 유지(98.6%), 조직학 관해 유지(93.1%) 등에서 가장 높은 순위를 나타냈다.  

또한 생물학적제제나 소분자제제로 치료받은 궤양성 대장염 환자의 환자자기평가결과(Patient-Reported Outcome)에 대한 54개의 연구 결과를 네트워크 메타분석한 결과, 린버크는 유도치료 및 유지치료에서, 연구 대상이 던 다른 약제 대비해 임상적 관해를 가장 잘 달성하는 것으로 분석됐고, 새로운 약제 중에는 유일하게 위약 대비해 궤양성 대장염 환자의 삶의 질 개선에서 우월성을 보였다. 

크론병에서도 마찬가지로 중등증-중증 크론병 환자들을 대상한 네트워크 메타분석 연구에서 린버크는 다른 약제들 대비 임상적 관해 유지율이 가장 높은 것으로 나타났으며, 이러한 효과에 기반해 올해 초 발표된 ECCO(유럽크론병대장염학회)의 최신 가이드라인에서 중등증에서 중증 크론병 치료를 위한 유도요법 및 유지요법 모두에 강력한 권고 수준(strong recommendation, 전문가 100% 동의)으로 반영되기도 했다.  

가장 빈번하게 보고된 이상반응(≥5%)은 질환(궤양성 대장염 및 크론병)의 악화, 비인두염, 크레아틴 포스포키나제(CPK) 상승 등이었다. 심각한 이상 반응의 비율 및 치료 중단으로 이어진 이상반응 비율은 위약군 대비 린버크군에서 더 낮았고, 치료와 관련된 사망은 보고되지 않았다.

더불어, 린버크의 다양한 적응증에 걸친 총 12건의 임상연구 테이터에 기반한 통합 안전성 분석 연구에서, 비흑색종피부암(NMSC)을 제외한 악성종양(malignancy), 주요 심혈관계 사건(MACE), 정맥혈전색전증(VTE) 사례는 린버크와 활성 대조약인 휴미라(성분명 아달리무맙), 메토트렉세이트(MTX) 간에 유사한 비율로 관찰됐다.