부티레이트, 위암 세포 PD-L1·IL-10 발현 억제…‘항 종양’ 입증

위암 환자, 페칼리박테리움·콜린셀라·비피더스균 등 감소해 있어

위암 환자에서 감소되어 나타나는 장내균총의 유익한 대사산물인 부티레이트가 종양 미세환경에서의 면역 저하 상황을 제어하는 것으로 나타났다.

가톨릭대학교 서울성모병원은 가톨릭의대 위장관외과 송교영(공동교신저자) 교수, 여의도성모병원 정윤주(공동저자) 교수, 의생명과학교실 중개면역의학 연구실 조미라 교수(공동교신저자), 이승윤 연구원(제1저자) 연구팀이 위암 환자의 기능성 장내균총과 면역세포를 분석했다고 9월 2일 밝혔다.

연구팀은 장내균총이 면역세포의 기능을 조절한다는 것과 더불어, 최근 항 PD-1/ 항 PD-L1 면역항암제 같은 면역관문 억제제 치료 반응과 장내균총의 상관성에 주목했다. 

이에 따라 위암 환자의 장내균총과 면역저하 상황의 상관성을 조사하기 위해, 위암 환자의 혈액내 면역 세포와 종양 조직에서 면역세포 아형을 분석했다. 

그 결과, 진행성 위암 환자는 조기위암 환자 보다 혈액 내 면역 세포와 종양 조직에서 면역억제인자로 알려진 PD-L1과 IL-10의 발현이 높은 사실을 확인했다. 

또한, 위암 환자의 장내균총을 분석한 결과, 부티레이트를 생산하는 일부 장내세균이 감소된 것을 확인했다. 

감소된 균주들은 페칼리박테리움(Faecalibacterium)을 비롯해 면역반응을 활성화하는 콜린셀라(Collinsella), 소화 과정을 돕는 비피더스균(Bifidobacterium)이었다. 

이어서 연구팀은 이러한 장내균총이 분비하는 대사산물인 부티레이트가 위암 세포에 어떤 영향을 주는지를 확인하기 위해, 위암 아바타 모델(위암 환자의 면역세포를 이식한 마우스)을 활용했다. 

그 결과, 부티레이트가 생체 내(in vivo) 모델에서도 위암 세포의 PD-L1과 IL-10의 발현을 억제시키는 것을 확인할 수 있었으며, 암 촉진을 억제하는 항 종양 효과가 있음을 입증했다. 

그 동안 부티레이트의 항 종양 효과는 연구돼 왔지만, 위암 모델에서의 구체적인 효과는 처음 확인된 것이다. 

연구책임자인 송교영 교수는 “암이 생기는 과정이나 재발하는 시점에서 환자의 면역상태가 어떤지를 파악하는 것은 매우 중요한데, 그동안의 연구를 통해 실제 임상에서 면역치료제가 쓰일 정도로 발전했다”고 말했다. 

이어서 “본 연구는 면역치료제가 효과적일 것이라고 예상할 수 있는 환자를 선택하고 치료 반응을 높이기 위한 인자들이 아직은 부족한 상황에서 장내균총이 면역저하 상태를 극복할 수 있는 중요한 역할을 한다는 가능성을 확인한 매우 중요한 연구”라고 설명했다. 

조미라 교수는 “위암환자의 장내균총 구성과 관련 대사체가 위암의 면역관문억제제 치료에 중요한 타깃이 될 수 있음을 확인한 연구”라며 “환자 면역세포 상태를 반영하는 환자 모사 아바타 모델을 개발하고 연구하여 의미가 크고, 전신경화증, 간 이식 마우스 모델에 이어 인간화 위암 마우스 모델에서 면역 억제 기능을 확인한 만큼, 향후 다양한 암 질환 치료 분야에 응용 될 수 있을 것”이라고 기대감을 드러냈다.  

한편, 이번 연구는 한국연구재단 개인기초연구(중견연구) 지원으로 진행됐으며, 연구 결과는 저명한 국제학술지인 ‘Gut Microbes’(IF=12.2) 최근호에 게재됐다.