마이크로바이옴 신약개발 어디까지 왔나?

마이크로바이옴 면역항암제 반응률에 관련 있다는 연구결과도 보고

“(암종에 따라 다르긴 하나) 면역항암제의 반응률은 약 30% 정도다. 면역항암제의 반응률이 낮은 원인이 무엇인지, 이와 함께 면역 반응을 향상시킬 수 있는 방법을 알아내기 위해 마이크로바이옴 연구를 진행하고 있다”/26일 열린 2018 대한임상약리학회 춘계학술대회에서 박한수 지놈앤컴퍼니 연구소장은 면역항암제와 마이크로바이옴에 상관성을 발표했다./메디포뉴스는 천종식 천랩 대표와 박한수 소장의 발표 내용을 토대로 신약개발에 마이크로바이옴이 어떻게 적용될 수 있는지를 전한다.[편집자주]

◆마이크로바이옴 질병 예방 = dysbiosis의 예방 

‘Dysbiosis’란 장내 미생물이 균형이 깨져 질병이 초래되는 단계를 이르는 용어다. 따라서 질병을 예방하기 위해선 dysbiosis를 막는 것이 중요하고, dysbiosis와 질병과의 명확한 인과 관계를 규명하는 것은 신약개발과 질병예방에 꼭 필요한 과정이다.  

마이크로바이옴은 다양한 질병의 중개(intervention) 역할을 수행한다. 이러한 중개 역할을 할 수 있는 마이크로바이옴 균주로는 Akkemancia와 faecalibacterium가 주목 받고 있다. 현재 세계적으로 단순히 유산균 수준을 연구를 넘어 인간이 마이크로바이옴을 섭취해 어느 정도로 소화할 수 있는지, 음식마다 포함된 마이크로바이옴은 어떻게 다른지 등이 연구되고 있다. 

이처럼 마이크로바이옴과 관련해 신약개발 하기 위해서 거쳐야 하는 과정은 ▲microbiome Association Study ▲Animal testing ▲Controlled/Interventional Study 순으로 진행된다. microbiome Association Study 단계에서는 질환에 걸린 사람과 건강한 사람의 마이크로바이옴 분석을 시행한 뒤, 경우에 따라 in vitro testing을 진행한다. 대게 in vitro testing을 거치지 않고, 동물 실험(in vivo testing)을 진행한다. 

◆면역항암제 반응률에 영향 끼치는 마이크로바이옴

2015년 <Science> 에는 ‘Commensal Bifidobacterium promotes antitumor immunity and facilitates anti-PD-L1 efficacy’ 이라는 주제의 논문이 발표됐다. 이 논문의 주요 내용은 같은 회사에서 구입한 mouse를 대상으로 면역항암제를 투여하는 실험을 진행했을 때, 면역항암제 반응률이 상이한 이유를 분석하는 것이었다. 논문에서는 면역항암제 반응률의 차이로 마이크로바이옴이 구성이 다르기 때문인 것으로 분석됐다. 즉, mouse의 마이크로바이옴이 다르면 면역반응이 다르고, 이 때문에 면역항암제의 반응도 다를 수 밖에 없다는 것이 논문의 결론이었다. 

이러한 개념으로 지놈앤컴퍼니는 면역항암제와 마이크로바이옴의 상관성을 밝히는 연구를 진행하고 있다. 이를 위해 지놈앤컴퍼니는 암 환자와 정상인의 마이크로바이옴을 분석하는 sampling 과정을 거친 후, metagenomics를 바탕으로 한 genome 연구를 진행하고 있다. 또한 mouse를 이용한 동물실험을 통해 질병과 마이크로바이옴의 직접적인 인과관계를 밝히는 중이다. 

종양학과 마이크로바이옴의 연관성을 연구하는 oncoprobiotics와 관련해 박 소장은 “오랜 기간 동안 약물에 대한 반응이 마이크로바이옴과 연관이 있다는 논문은 계속해서 나오고 있었다. 최근 면역항암제와 마이크로바이옴의 연관성이 주목 받으면서 활발히 연구가 진행되고 있다. 기전적으로 cytokine과 Tc-cell과의 연관성에 대한 연구는 활발히 진행되고 있지만, 특정 단백질(protein)에 대한 연구는 좀 더 필요해 보인다”고 분석했다. 

지놈앤컴퍼니가 진행한 실험은 대장암 동물 모델을 통한 특정 균주가 면역항암제에 어떤 영향을 미치는지 알아보는 것이다. 현재 실험을 통해 지놈앤컴퍼니는 PD-1과 관련된 균주 15개 정도를 확보한 상태라고 발표했다. 연구 결과, 특정 균주가 CD8과 NK 세포의 반응을 상당량 증폭(boost)시킨다는 것으로 나타났다. 또한 장내에서 특정 면역과 관련된 gene set이 증가한 것을 실험을 통해 확인됐다. 향후 특정 면역세포와 균주가 어던 연관 관계를 갖고 있는지도 연구를 진행해 나갈 계획이라고 전했다.  

◆마이크로바이옴 약물의 숙제 – 정확한 용량과 대량생산 

마이크로바이옴을 약물로 개발할 경우 ▲정확한 용량 ▲균의 대량생산 ▲다른 균주와의 상호작용 문제가 발생할 수 있다는 지적이 이날 플로우에서 제기 됐다. 

용량과 관련해 이성희 일동제약 선임연구원은 프로바이오틱스를 기반으로 설명하며, 기존 약물의 정확한 용량으로 생각하는 것은 마이크로바이옴 약물에는 맞지 않는 것이란 입장을 내비쳤다. 이와 관련해 이 연구원은 “살아있는 박테리아를 집어 넣는 일이기 때문에 각 개인의 장내 환경에 따라 정확한 포인트를 지정하기가 현실적으로 어렵다. 만약에 그 박테리아가 잘 자랄 수 있는 환경이라면 장에서 더 많이 증식할 것이고, 반대면 사멸될 수 있다. 보통 프로바이오틱스는 범위(range)를 정해서 주입한다. 현재 고시하고 있는 부분으로는 10⁸-10¹⁰으로 돼 있다.”고 말했다. 

다른 균주와의 상호작용 문제에 대해서는 박 소장은 “현재 마이크로바이옴의 패러다임은 우리가 가지고 있지 못한 좋은 균주를 대체해 주입해 준다는 개념으로 접근하고 있다”고 말했다. 이어 대균의 대량생산 문제와 관련해 박 소장은 “무엇보다 균의 변이(mutation)을 지속적으로 모니터링 하는 것이 중요하다”고 답했다.