“ARB, 만성신질환-고혈압 동반에 효과”

Role of ARB in Renal Failure 학술좌담회 5회로 연재

메디포뉴스는 지방 개원의의 신장질환치료를 위해 ‘Role of ARB in Renal Failure’을 주제로 학술좌담회 및 토론회를 경북지역 저명한 신장내과 교수와 전문의들을 초청, 지난 11월 23일 경주 힐튼호텔에서 개최했다. 본지에서는 이번 좌담회를 5회에 걸쳐 연속 게재한다.<심층 학술정보란 연재>
 
이날 학술좌담회에서 참석 연자들은 투석치료를 받고 있는 말기 신부전증 환자들에서는 심혈관계질환에 의한 사망률이 정상인에 비해 수십 배 이상 높기 때문에 혈압 등 더욱 철저한 관리가 필요하다는데 의견을 같이했다.
 
특히 동국의대 신장내과 탁우택 교수는 “만성 신질환과 고혈압이 동반된 경우의 치료는 고혈압 자체가 신 기능을 악화시키는 독립인자이고 고혈압과 독립적으로 당뇨병 자체도 장기적으로 신 기능을 감소시킬 수 있다.”고 강조했다.
 
울산의대 신장내과 정현철 교수는 “고단백뇨에서는 거의 100% 고혈압을 동반하며 ARB나 ACEi가 첫번째 선택약제로 사용된다”며 “이는 혈압을 조절해 주는 효과이외에도 심장혈관 질환 등에 이로운 효과가 있기 때문”이라고 밝혔다.
 
연자들의 발표 후 참석자들은 신장질환자의 혈압치료의 목표치와 당뇨병성 신증 환자의 관리에 대해 매우 심도있는 토론을 가졌다.<편집자 주>
 





발표주제와 참석자
                                                         이정호 교수(동국의대 신장내과ㆍ좌장)
-신부전에서 레닌-안지오텐신-알도스테론 시스템(RAAS): 정현철 교수(울산의대 신장내과)
-만성 신질환에서 위험인자로서의 단백뇨: 김용섭 과장(포항성모병원 신장내과)
-당뇨병성 신증:방종효 부장(안동병원 신장내과)
-만성 신 질환에서 고혈압:탁우택 교수(동국의대 신장내과)
-PPARr  agonist 수용체 감마에 의해 활성화되는 과산화소체 증식자 작용제:강혁주 교수(동국의대 신장내과)
 
 
[학술 발표 Ⅰ] 신부전에서 레닌-안지오텐신-알도스테론 시스템(RAAS)
 
정현철 교수 : 만성 신 질환에서는 <표 1>의 아래쪽에 있는 환자들을 어떻게 빨리 진단하고 치료하여 말기 신부전(end-stage renal disease, ESRD)으로의 진행을 줄일 수 있을 것인지가 가장 중요한 관심사가 되고 있습니다.
 

 
그래서 2002년에 국제 신장 재단(national kidney foundation, NKF)에서는 만성 신 질환에 대해 1차 진료의와 신장 전문의가 더 빨리 발견할 수 있도록 지침을 정하였고, 3개월 이상 신 사구체 여과율이 60mL/min/1.73m2 이하로 유지되거나 <표 2>와 같이 단백뇨와 같은 신장손상지표가 3개월 이상 지속될 때 만성 신 질환이라고 정의하였습니다.
 

 
결국 말기 신 질환으로의 진행을 완화시키기 위해 만성 신 질환 환자의 여러 위험 요소를 어떻게 관리하느냐가 중요하며 표면적으로는 고혈압, 단백뇨, 고지혈증, 고혈당, 저산소증, 흡연, 그리고 유전적 요인 등의 많은 위험 요소들이 복합적으로 작용할 것으로 생각됩니다. (표 3) 또한 신 질환이 진행하는데 중요한 요인인 고혈압이나 단백뇨가 어떠한 경로를 통해 신 기능에 손상을 주는지를 알 필요가 있습니다.
 

 
신장이 손상을 받으면 기능을 할 수 있는 잔여 네프론이 줄어서 남아 있는 사구체내 압력이 증가하게 됩니다. 이로 인해 내피세포, 사구체막, 외피세포가 손상을 받게 되고 염증이나 막 두께의 증가, 세포증식, 간질 섬유화 등이 일어나 결국 점차적인 사구체 경화증을 유발해서 불가역적인 상태를 초래하는 것입니다. 따라서 이러한 진행을 막기 위해 전신 고혈압뿐만 아니라 사구체내 압력을 낮춰주기 위한 레닌-안지오텐신 시스템(RAAS) 차단이 계속적으로 연구되고 있으며 ARB(안지오텐신 수용체 차단제, angiotensin receptor blocker)나 ACEi(안지오텐신 전환 효소 억제제, angiotensin converting enzyme inhibitor)의 경우는 전신 혈압과 사구체내 고혈압을 조절하는 약제로서 신장질환의 치료에 중요한 역할을 담당하고 있습니다. 신장의 레닌-안지오텐신 시스템(RAAS)의 활성화에 의해 angiotensin II가 활성화되면 수입성 혈관이 확장되고 수출성 동맥이 수축되어 사구체 모세 동맥압이 증가하여 사구체내 압력을 증가시키며 사구체 경화성 변화를 촉진시키고 단백뇨가 발생하게 됩니다. (표 4) ARB나 ACEi는 수출성 동맥을 확장시켜서 압력을 감소시켜 angiotensin II에 의한 손상을 방지하며 사구체내 내피세포 손상을 최소화시켜 줍니다.
 

 
RAAS을 review해보면 탈수와 출혈과 같은 전신적 압력이 감소했을 때 이를 보상하고 회복시켜주는 중추적인 기전을 하지만 이것이 과 활성화되면 사구체내 고혈압이 유발되어 섬유화와 염증 전 단계 효과를 내어 신 손상을 야기합니다. 레닌은 사구체옆 세포(juxtaglomerular cell)에서 분비되어서 세뇨관으로 들어가 작용하여 angiotensinogen을 안지오텐신 I으로 전환하고 안지오텐신 전환 효소(Angiotensin Converting Enzyme, ACE)에 의해 대사되어서 안지오텐신 II를 생성하게 됩니다. 하지만 ACE를 제외하고 cathepsin, chymase와 같은 non-ACE, 즉 ACE를 지나지 않는 경로를 통해서도 안지오텐신 II가 생성될 수 있습니다. 안지오텐신 수용체는 크게 AT1 receptor와 AT2 receptor로 구분하는데 두 수용체의 작용이 상호 길항적입니다. 즉 안지오텐신1 수용체는 혈관수축과 나트륨 저류를 야기하는데 반해서 안지오텐신2 수용체는 혈관확장과 염분 재흡수를 저하시키는 효과가 있는 것으로 알려져 있습니다. 최근 많이 사용되는 ARB 제재의 경우에는 ACEi에 의해 차단되지 못하는 non-ACE를 통한 안지오텐신 II의 활성을 AT1R를 차단하여 막을 수 있으며 이로 인한 부가적인 AT2R 항진에 의해 좋은 효과를 유도한다고 알려져 있습니다. (표 5) 또한 안지오텐신 II는 신장뿐만 아니라 심장 등에서도 여러 가지 문제를 일으켜 신부전, 심부전, 뇌졸중, 고혈압 등을 유발하는 것으로 알려져 있으며 ARB 제재는 심혈관 질환의 발병을 줄여줄 것으로 기대되고 있습니다.
 

 
ARB제재에는 여러 가지가 있는데 Telmisartan을 비롯해서 가장 먼저 나온 Losartan이라든지 Candesartan, Irbesartan 등이 알려져 있습니다. ARB의 약동학적 측면을 살펴보면 큰 차이는 없지만 Losartan은 작용 시간이 타 제재에 비해 짧아 하루 1~2회 복용하여야 하며, Telmisartan 경우에는 반감기가 다른 것에 비해 아주 길며 cytochrome P450과 상호작용이 없어 타 약제와의 상호작용의 가능성이 적어 안전하게 사용할 수 있습니다. 그리고 신장기능 저하 환자에서 그 용량을 줄일 필요가 없습니다.
당뇨와 비당뇨 만성 신 질환에서 ACEi는 이미 여러 연구에서 신기능 보호와 단백뇨 감소에 도움이 되는 것으로 알려져 있으며, ARB의 경우에도 당뇨병성 신질환의 RENAAL, IDNT, IRMAII, MARVAL study에서 신 기능의 보존과 단백뇨 감소를 보였습니다. 하지만 ARB가 과연 ACEi보다 우수한지, 또는 두 개의 병합 요법의 효과는 어떠한지 궁금하던 차에 2003년 COOPERATE study가 보고되었는데 trandolapril 과 Losartan을 병합하여 사용했을 때 혈압을 똑같이 관리했음에도 불구하고 병합 요법을 시행한 군에서 단백뇨의 양이 감소된 것으로 보고하였습니다. 또한 이전까지는 ARB와 ACEi를 따로 비교하거나 각각 다른 약제와 비교한 적은 있었으나 두 개를 직접적으로 비교한 논문은 없었는데, NEJM에 DETAIL(Diabetics Exposed to Telmisartan And enalaprIL)라고 ARB와 ACEi를 비교한 첫번째 논문이 발표되었습니다. Telmisartan 80mg과 20mg를 비교하였으며 환자는 모두 초기 신 질환 환자로 제2형 당뇨이지만 크레아티닌은 약 1.6미만이고 알부민뇨의 양이 11-999ug/min로 단백뇨의 양이 많지 않은 군을 대상으로 시행하였습니다. 혈압은 두 군에서 거의 비슷하게 유지하였습니다. 결과에서 ARB와 ACEi 간의 신장 기능의 저하가 두 군에서 크게 차이가 없었으며 이 연구 논문과 다른 연구(RENAAL, IDNT, IRMAII)를 비교해 보면 물론 환자가 모두 다르고 혈압의 목표치가 달랐기 때문에 직접적으로 비교할 수는 없으나 Telmisartan을 사용한 이 연구에서 신기능 감소가 가장 작은 것으로 보고하였습니다. (표 6)
 

 
신 질환에서 안지오텐신 II가 아주 중요한 역할을 하고 그 기전으로는 혈역동학적 변화와 섬유화나 사구체 경화증을 야기하며, ARB와 ACEi가 신장 기능 보호로서는 현재까지는 거의 비슷한 효능을 가지고 있는 것으로 알려져 있습니다. 이러한 약물의 효과를 혈압강하에 의한 신장 보호 효과와 RAAS 차단에 의한 효과로 명확하게 나눌 수가 없으므로 정확히 구분하기는 어렵지만 현재로서는 RAAS 차단하는 약물이 혈압을 낮추고 단백뇨를 줄이는데 반드시 사용해야 하며 앞으로 이에 대한 더 많은 연구가 필요하다고 생각됩니다.