담도암 1차치료 최초의 면역항암제, ‘임핀지’

담도암은 발생률과 사망률이 모두 높음에도 불구하고 조기 발견이 어렵고 재발이 많아 예후가 좋지 않다. 2020년 사망원인 통계에 전체 암종 중 담도암의 발생순위는 9위(7,452명, 3.0%)를 차지하고 있으며, 5년 암 상대생존율도 폐암(36.8%)이나 간암(38.7%)보다 낮은 수준(29%)이다.

담도암은 상당히 진행되기 전에는 특징적인 증상이 없고, 담도를 따라 자라는 특성 때문에 진단 민감도가 낮아 조기 발견이 매우 어렵다. 근치적 절제술만이 완치를 기대할 수 있는 유일한 치료법이지만, 진단 당시 수술이 가능한 상태로 발견되는 환자는 약 20~30%에 불과하다.

수술이 불가능한 경우, 항암화학요법이나 방사선 치료를 고려할 수 있으며 항암화학요법으로는 지난 10년 간 젬시타빈과 시스플라틴을 병용하는 항암화학요법이 우선적으로 권고돼 왔다. 하지만 재발률이 60~70%에 달하고, 잦은 국소 재발과 원격 전이 때문에 장기 생존을 기대하기 어려운 경우가 많아 의학적 미충족 수요가 높은 치료 사각지대로 남겨져 왔다.

최근 한국아스트라제네카가 담도암 치료에 대해 허가받은 비소세포폐암 치료제 ‘임핀지(성분명 더발루맙)’는 TOPAZ-1 연구를 통해 항암화학요법과의 병용으로 10년 만에 표준치료 대비 2배 넘는 생존율 개선을 확인했다.  

TOPAZ-1 연구는 17개국 105개 기관이 참여, 치료 경험이 없고 수술을 통한 절제가 불가능한 국소 진행성 또는 전이성 담도암 환자 685명으로 대상으로 1차 치료제로서 임핀지와 항암화학요법 병용군(임핀지+젬시타빈+시스플라틴)의 유효성과 안전성을 위약 병용군(위약+젬시타빈+시스플라틴)과 비교해 평가했다.

무작위, 이중맹검, 위약 대조, 다기관 3상 연구인 TOPAZ-1에서 임핀지+GemCis 병용군은 341명, 위약+GemCis 병용용군은 344명으로 무작위 배정됐다. 두 군은 최대 8번 동안 21일 주기로 임핀지 혹은 위약과 젬시타빈과 시스플라틴을 정맥 투여받았으며, 임핀지와 위약은 각 주기의 1일에, 젬시타빈과 시스플라틴은 각 주기의 1일 및 8일에 병용 투여됐다. 

완료 후에는 임핀지 치료군과 위약군 모두 암이 확정적으로 진행되거나, 대안의 항암 치료를 시작하게 되거나, 허용 불가능한 독성이 나타나거나, 동의를 철회하거나 기타 임상 참여 중단의 기준이 충족될 때까지 임핀지 혹은 위약이 4주마다 단독 투여됐다.

TOPAZ-1 연구 결과, 2년 시점에 1차 유효성 평가기준인 전체생존율에서 임핀지 병용군(임핀지+GemCis)은 위약 병용군(위약+GemCis) 대비 2배 이상 높은 결과를 확인했으며, 2차 유효성 평가기준인 무진행생존기간(PFS)과 객관적반응률(ORR) 등을 모두 개선했다(Data cut off: August 11, 2021).

◆전체생존율: 2년 시점에 임핀지+GemCis군 24.9% vs 위약+GemCis군 10.4%

 

TOPAZ-1 연구에서 임핀지+GemCis 병용군은 위약+GemCis 병용군 대비 20%의 유의미한 사망위험 감소를 확인하며 전체생존율을 개선했다(Stratified HR=0.80, 95% CI, 0.66-0.97; P=0.021). 

특히 2년 시점에서 임핀지+GemCis 병용군의 전체생존율은 24.9%로(95% CI, 17.9-32.5) 위약+GemCis 병용군의 10.4%(95% CI, 4.7-18.8) 대비 2배가 넘는 개선을 확인했으며, 이러한 결과는 성별과 연령, 인종, PDL1 발현율 등 하위그룹에서도 일관되게 나타났다.  

전체생존기간 중앙값(median OS)은 임핀지+GemCis 병용군 12.8개월(95% CI, 11.1-14.0), 위약+GemCis 병용군 11.5개월(95% CI, 10.1-12.5)을 보여주었다.

◆무진행생존기간: 임핀지+Gemcis 병용군은 위약+Gemcis 병용군 대비 질병진행 혹은 사망 위험 25% 감소

임핀지+GemCis 병용군의 무진행생존기간 중앙값(mPFS)은 위약+GemCis 병용군 5.7개월(95% CI, 5.6- 6.7) 보다 높은 7.2개월(95% CI, 6.7-7.4)로, 임핀지+GemCis 병용군은 위약+GemCis 병용군 대비 질병 진행 혹은 사망 위험을 25% 감소시키는 것으로 나타났다(Stratified HR=0.75, 95% CI, 0.63-0.89; P=0.001).

객관적반응률(overall response rate, ORR)은 임핀지+GemCis 병용군에서 26.7%, 위약+GemCis 병용군에서 18.7%로 나타났다(odds ratio, 1.60; 95% CI, 1.11 to 2.31). 

◆위약+GemCis 병용군과 유사한 수준의 안전성 프로파일

TOPAZ-1 연구에서 임핀지+GemCis 병용군에서 가장 흔하게 나타난 이상사례는 빈혈(48.2%), 오심(40.22%), 변비(32%), 호중구감소(31.7%) 순이었으며, 3 등급 또는 4 등급 이상사례는 임핀지+GemCis 병용군(75.7%)과 위약+GemCis 병용군(77.8%)이 유사한 수준으로 나타났다.

이처럼 우수한 임상 결과를 바탕으로 국내에서는 2022년 11월, 미국(2022년 9월)을 포함한 전세계 9개국과 EMA 국가에서 올해 1월 허가돼 사용되고 있다. 미국 종합암네트워크 NCCN 간담도암 치료 가이드라인에 따르면 임핀지는 절제불가능한 전이성 담도암 1차 치료에서 항암화학요법과의 병용요법으로서 표준치료로 권고되고 있다.