난치성 위암의 숨겨진 항암제 저항 메커니즘 규명

글루타민분해효소 저해제와 PHGDH 저해제 동시 투약 시 종양 크기 감소 효과 높아 기존 항암제 저항성 높은 ‘SEM 타입 위암’에서 새로운 치료 전략 제시

난치성 위암으로 알려진 SEM(stem like epithelial mesenchymal) 위암의 항암제 저항 메커니즘이 밝혀졌다. 그동안 기존 항암제에 대한 저항성으로 치료가 어려웠던 SEM 위암에서 새로운 치료전략이 될 수 있을 것으로 기대된다. 

연세대 의대 의생명과학부 황성순 교수, 외과학교실 정재호 교수, 생화학-분자생물학교실 김재우 교수, 윤보경 강사, 의생명과학부 김현희 학생 연구팀은 기존 항암제에 높은 저항성을 보이는 SEM 위암의 항암제 저항 메커니즘을 규명하고 새로운 치료전략을 제시했다고 밝혔다. 이번 연구 결과는 국제학술지 ‘미국국립과학원회보’(Proceedings of the National Academy of Sciences(PNAS), IF 12.779) 최신호에 게재됐다 

위암 발병률은 아시아에서 특히 높다. 한국에서는 2020년 국가암등록통계 기준 4위(10.8%)를 기록했으며, 폐암·간암·대장암과 함께 암 사망률이 높은 위험한 질환이다. 

위암은 유전자 발현 패턴인 ‘분자아형’에 따라 다른 특성을 갖는 것은 물론 예후와 치료 효과에서도 차이를 보인다. 난치성으로 꼽히는 SEM 분자아형 위암은 전체 위암 환자의 최대 43% 정도를 차지한다. 5년 생존율이 30% 미만으로 예후가 좋지 않은 것으로 알려져 있지만 이를 표적으로 하는 항암 치료제는 아직 없다. 

연구팀은 먼저 SEM 위암이 기존 항암제에 대한 저항성을 갖는 기전을 찾기 위해 유전체 분석을 진행했다. 

SEM 위암에서는 ‘장형 유형’(Intestinal type) 위암에 비해 글루타민분해효소(GLS)의 발현이 매우 크게 증가해 있는 것을 확인했다. ‘장형 유형’ 위암은 기존의 위 질환이 위암으로 이어진 가장 일반적인 형태의 암이다. 

암세포는 빠른 생장과 생존을 위해 일반 세포와는 다르게 변형된 에너지 메커니즘을 갖고 있다. 암세포는 여러 영양소 중 체내에서 높은 농도로 유지하는 글루타민을 주요 영양분으로 사용하는데, 이때 글루타민을 에너지원으로 사용할 수 있도록 글루타민분해효소(GLS)를 이용한다. 여러 암종에서 글루타민분해효소는 높은 발현을 보인다. 

연구팀은 글루타민분해효소가 높게 발현하고 항암제 저항이 큰 SEM 위암에서 글루타민분해효소 억제제를 투여하고 항암효과를 알아보기 위해 유전체 분석을 재진행했다.

그 결과, 글루타민분해효소를 억제했을 때 항암효과를 보이는 장형 유형 위암과 달리 SEM 위암에서는 항암효과가 나타나지 않았고 오히려 글루타민분해효소 억제제에 대한 강한 저항성을 보였다. 

또한 SEM 타입 위암 유전자의 3차원적 구조가 장형 위암과 달리 단일탄소 대사의 기전을 활성화할 수 있는 방향으로 바뀌어 있었다. 특히 SEM 타입 위암세포는 단일탄소 대사를 활성화해 ROS 활성산소를 제거하며 생존한다는 것을 새롭게 발견했다.

연구팀은 글루타민분해효소 저해제와 단일탄소 대사의 기전을 억제하기 위한 PHGDH 저해제를 동시 투여해 항암효과를 확인하기 위해 네 개 연구군을 구성해 각각 마우스 모델, 오가노이드 모델을 이용해 실험을 실시했다. PHGDH는 단일탄소 대사의 활성화를 돕는 핵심 효소다. 

연구팀은 SEM 위암 마우스 모델과 환자 유래 암 오가노이드 모델에서 약물을 처리하지 않은 대조군 모델, 글루타민분해효소 저해제만 투여한 모델, PHGDH 저해제만 투여한 모델, 글루타민분해효소 저해제와 PHGDH 저해제를 동시 투여한 모델 총 네 가지 모델의 항암효과를 비교했다. 

동물실험 결과, 글루타민분해효소 저해제와 PHGDH 저해제를 동시 투여한 모델에서 뚜렷한 항암효과가 나타나는 것을 확인했다. 

환자 유래 암 오가노이드를 활용한 모델에서도 글루타민분해효소 저해제와 PHGDH 저해제를 동시 투여한 모델에서 암세포의 크기가 효과적으로 감소하는 것으로 나타났다. 글루타민분해효소 저해제 또는 PHGDH 저해제만 단독으로 투여한 모델은 대조군과 비교해 환자 유래 암 오가노이드의 크기에 차이가 없었다. 반면 병용투여 모델은 환자 유래 오가노이드의 종양 크기가 대조군 대비 5배 이상 감소했다.

황성순 교수는 “기존 항암제에 강한 저항성을 보이는 SEM 분자유형 위암의 저항성 메커니즘을 규명했다”면서 “글루타민분해효소와 PHGDH 병용요법 치료가 난치성 SEM 위암의 새로운 치료 전략이 될 수 있을 것으로 기대한다”고 말했다. 

한편 이번 연구는 미국 샌디에이고 소크 연구소(Salk Institute) Ronald Evans 연구팀, 고려대 의대 김현경 교수 연구팀과 공동연구로 진행됐으며 과학기술정보통신부, 보건복지부의 지원을 받아 이뤄졌다.