당뇨병 치료를 위한 새로운 접근방법 규명

Pref-1 단백질을 이용해 췌관세포를 인슐린 분비세포로 유도 성공

한국보건산업진흥원(원장 이영찬, 이하 진흥원)은 보건복지부 선도형특성화연구사업(선도형 면역질환 융합연구사업단) 지원을 받은 윤건호 교수 연구팀(가톨릭대학교 서울성모병원 내분비내과)이 Preadipocyte factor 1(Pref-1) 인자를 이용한 췌관세포를 인슐린 분비세포로 유도하는데 성공했다고 밝혔다.

윤건호 교수팀은 췌관세포를 췌도세포와 같은 인슐린 분비 세포로 분화시키기 위하여 Preadipocyte factor 1(Pref-1) 인자를 이용했다.

Pref-1은 미성숙한 지방세포인 지방전구세포에서 분비되는 단백질로 주로 지방세포 기능에 대한 연구 등에서 보고되었는데, 일반적으로 지방세포의 분화를 억제하는 물질로 알려졌다.

췌장의 경우, Pref-1은 배아기 및 임신 중인 모체의 췌장에서 발현되다가 태생 직후 그 정도가 억제되어 정상 성체 췌장에서는 거의 발견되지 않는데 90% 췌장 절제 후 손상을 받은 췌장의 췌관 세포에서 일시적으로 높게 나타나는 것이 확인되었다.

윤건호 교수팀은 배아 및 손상 후 재생 췌장의 췌관세포에서 높게 발현되는 Pref-1의 특성에 착안해 췌장 성체 줄기세포로 알려진 췌관세포에서의 Pref-1의 역할 및 기전을 확인하고, 나아가 당뇨 모델의 혈당 조절에 미치는 Pref-1의 효과를 증명했다.

논문에서는 단백질 및 플라스미드 DNA를 이용해 췌관세포 내 Pref-1을 과발현시켰는데, 그 결과 췌도세포의 증식에 영향을 주는 단백질로 알려진 ERK1/2, Akt, FOXO1 등이 인산화 되었다.

주목할만한 것은 Pref-1에 의해 증가되었던 췌도세포 관련 단백질에 “ERK1/2 활성화 억제제인 PD98059 투여 시 인슐린 생성 관련 인자의 억제; FOXO1의 인산화, PDX1의 발현, Akt 활성화 억제제인 LY294002 투여 시 인슐린 분비 관련 인자의 억제; SYP, CgA, SCG2” 등 두 기전이 서로 독립적으로 나타난다는 점이다.

그 결과 췌관세포에서도 인슐린을 발현하는 세포가 유도되었고 포도당 자극 후 인슐린이 분비되는 등 췌도세포와 같은 기능적 역할을 하는 것이 관찰되었다.

췌장을 절제해 당뇨병을 유도한 쥐 모델에 Pref-1을 투여했을 때, 췌관세포(PanCK 발현 세포) 및 췌도세포(Insulin 발현 세포)에서 세포 증식의 표지자인 Ki67의 발현이 증가되었다.

췌장 절제 후 1주일 째 췌장에서 새로운 췌관세포의 증식 정도가 향상되었고 그 결과 4주일 후 췌장에서 췌도세포의 증식이 촉진되었다.

같은 시기에 당부하 검사를 시행하였을 때 Pref-1을 투여한 당뇨군에서 혈당 강화 효과가 유의하게 향상되었음을 확인했다.

윤건호 교수는 “최근 당뇨병 환자에서 췌도 이식의 성공과 함께  다양한 방법으로 당뇨병을 치료하기 위한 연구가 진행되고 있다”며 “앞으로도 실질적으로 환자들에게 적용할 수 있는 치료법을 개발하기 위해 노력 하겠다”고 말했다.

이승환 교수(가톨릭대학교 서울성모병원 내분비내과)는 “그동안 당뇨병 환자에서 인슐린 부족 현상을 해결하기 위한 다양한 방법에 대한 연구가 있어왔으나, 아직까지 임상에 적용되지는 못하고 있다.   췌관세포가 인슐린을 분비할 수 있는 기능을 획득할 수 있도록  유도시키는 새로운 방법을 찾았다는 데에 의의가 있다”고 밝혔다.

연구는 Nature의 자매지로 자연과학 전반과 임상과학에 대한 논문을 수록하는 국제 저명 학술지인 Scientific Reports에 발표(4월 5일 온라인 게재) 되었다.