‘프라빅스’에 도전장 던진 2개 신약 정체는 무엇?

[기획2]유럽심장학회서 발표된 신약과 논제 집중분석

지난 8월 31일 유럽심장학회에서 발표돼 뜨겁게 화제가 되고 있는 2개 신약의 임상 보고 내용을 긴급 입수, 논문 요약과 이번 발표된 주요 발표 논제를 살펴보면 다음과 같다.


[주목끈 신약 발표 논문 초록]

▲ SHIFT : 심부전에 심박 감소 약물 ivabradine의 평가(SHIFT : Heart rate in heart failure)

Bohm Michael (Universitatskliniken des Saarlandes, Klinik fur Innere Medizin III, Homburg/Saar, Germany) Swedberg Karl, Komajda Michel, Borer Jeffrey, Ford Ian, Dubost-Brama Ariane, Lerebours Guy, Tavazzi Luigi

휴식시 심장 박동 증가는 심혈관 위험의 지표가 된다. 심박은 또한 심장 정지(HF)에서 심혈관 질환에 대한 위험요인이므로 이 SHIFT 연구에서는 심박을 느리게 하는 약물 세르비에(Servier)사의 ‘프로코랄란(Procoralan : ivabradine)’ 투여로 이러한 위험요인의 개선 여부를 탐구하고자 한다.

심박 만곡 발동률이 ≥70 bpm인 만성 심부전 환자 6,505명을 대상으로 무작위 실험한 것이다. 즉 맹약 및 ivabradine을 투여하고 기초 심박을 5분해 분석했다. ivabradine 투여 집단에서 심박이 28일에 달성됐고 이로 인한 후속 결과를 분석했다.

우선 처치의 일차적 목표는 심혈관 사망과 HF 악화로 인한 입원 여부를 기준으로 설정했는데, 맹약 투여 집단의 기초 심박률의 5분의 1을 조사했다. 기초 심박에서 1 및 5 bpm 증가 시 위험이 증가됐다. 그러나 ivabradine 28일 투여로 도달한 심박 결과를 평가했다. HF 환자를 ivabradine으로 심박 저하로 변환시킨 경우 심장 기능 상태가 개선됐다. 이러한 실험 목표는 휴식 시 심박 상승이 위험요인인지 만성 HF 환자에게 단순한 위험 지표인지의 여부에 대한 정보를 제공할 수 있었다.


▲ PLATO 유전후속연구 : 급성관상증후군에서 ticagrelor와 clopidogrel의 유전자 CYP2C19 및 ABCB1의 SNP의 영향(PLATO genetic sub study: Impact of CYP2C19 and ABCB1 single nucleotide polymorphisms (SNPs) on outcomes with ticagrelor and clopidogrel in acute coronary syndrome-a PLATO genetic substudy)

Lars Wallentin, Stefan James, Robert F Storey, Martin Armstrong, Bryan Barratt, Jay Horrow, Steen Husted, Hugo Katus, Gabriel Steg, Richard Becker

‘Ticagrelor (AZ : Brilinta)’는 P2Y12 수용체 차단제를 경구적으로 직접 가역 작용하는 것으로 PLATO 실험에서 프라빅스(clopidogrel)와 비교해 일차적 안전성 결과에 주요 출혈 증세 증가 없이 심혈관(CV) 사망, 심근경색(MI) 및 뇌졸중이라는 일차적 치료 목표에 16%의 상대적 감소를 나타냈다.

CYP2C19 제노형 유전자는 clopidogrel에 대한 약동력학적 및 약역학적인 반응에 대한 주요 유전적 판정을 나타낸다. 그러나 관찰된 변이성은 12%에 국한되고 있다. 임상 결과에서도 clopidogrel은 차이를 보이고 있어 clopidogrel의 흡수나 유출에 대한 영향이 결과 변화에 관련이 있음을 보이고 있다.

이 연구에서는 ticagrelor가 CYP2C19 및 ABCB1 제노형 유전자 변이에 대해 ticagrelor가 clopidogrel 보다 우수하다는 가설을 규명하려는 것이다. clopiogrel과 ticagrelor 결과가 아닌 것들은 CYP2C19 및 ABCB1 제노형 변이에 영향을 받지 않는다는 가설을 증명하기 위한 것이다.

PLATO 임상 연구는 급성관상증후군(ACS) 환자 18,624명을 대상으로 무작위로 ticagrelor 180mg 용량과 90mg b.d. 유지 용량 대 clopidogrel 300~600mg와 75mg의 유지 용량으로 6~12개월간 투여를 비교한 것이다.

환자 10,285명(ticagrelor와 clopidogrel 투여 집단에서 각각 5137명 및 5148명)의 DNA 시료를 취했고 제노형 CYP2C19 와일드형, LOF(기능 상실) alleles *2, *3, *4, *5, *6, *7 및 *8에 기능 획득 (GOF) *17 및 ABCB1 (MDR1/P-Gp), C3435T SNP 등을 취했다. CYP2C19에 대해서는 각 집단의 시험 목표에 대해 통계적인 접근으로 가장 적합한 제노형 집단 형성을 사전 지침으로 결정하게 한다. 모든 결과에 대해 LOF alleles의 유부 집단은 총 주요 출혈을 제외하고 각기 비교에 이용한다. GOF 보유자들은 별도 집단으로 처리한다. 제노형 파생 상호작용에 의한 치료는 Cox 회귀로 평가해 다음과 같은 변수를 감안한다. 즉 인종, 성별, PPI-사용, 아스피린 용량, 흡연 및 당뇨 등이다.

기초 인구, 일차 및 이차적 효과 결과 비교에서 유전자 집단은 전 PLATO 참가자의 대표임을 확인했다. 제노형 allele 빈도와 예측된 페노형은 기대한대로였다. Cyp2C19에 대해서는 ticagrelor의 clopidogrel에 대한 일차 효과에 있어 치료 효과는 제노형 집단에 의해서 유의하게 변화가 없었다.

Ticagrelor에서 제노형 집단에 대한 유사한 변화율이 보였으나 한편 clopidogrel에 대해서 LOF없는 alleles(연간 10%)와 비교해 1개 이상 LOF alleles(연간 11.2%) 측이 수적으로 더 컸다. ticagrelor의 절대 위험 감소는 어느 LOF 보유자에게서도 더 현저했으나 다른 환자에 대해서는 무작위 후 30일 이상되기까지 분리되지 않았다.

clopidogrel에 대해서는 제노형 집단으로 GOF allel 보유자는 *1/*1과 비교해 수적으로 총 주요 출혈 비율이 증가했다. CYP2C19 유전자 집단 상호작용에 의한 치료에서 출혈은 관측되지 않았다. ABCB1 유전 집단(하, 중간 및 높은 발현)에 대해서는 일차 유효성, ticagrelor 부작용 위험율(연간 8.1~9.0%)은 저(연간 9.9%), 중간(연간 9.3%) 및 고발현(11.5%) 집단보다 지속적으로 낮게 나타났다. ABCB1 제노형과 출혈율과의 관계는 해당되지 않는다는 것이다. 시험한 치료와 결과 사이의 유의한 상호작용은 없었다.

clopidogrel 반응에 영향을 미치는 것으로 알려진 CYP2C19 및 ABCB1 제노형 유전자 변이에 상관없이 Ticagrelor가 CV 사망, MI 및 뇌졸중의 예방에 있어 clopidogrel 보다 우수했다. 허혈성 부작용에 관련해 clopidogrel 보다 ticagrelor의 유익한 효과는 특히 clopidogrel에 유전적으로 저반응 예측 환자에게 더 조기에 나타날 수 있다는 것이다.


[유럽심장학회 주요 발표 논제]

△ STAR Heart Study : the acute and long-term effect of intracoronary stem cell transplantation in 191 patients with chronic heart failure
Strauer, Bodo-Eckehard-Fernandez-Aviles, Francisco

△ PEARL HF : Multicenter, randomized, double-blind, placebo-controlled, parallel-group, multiple-dose study to evaluate the effects of RLY5016 in heart failure patients
Pitt, Bertram-Dargie, Henry J(칼륨 과다 조절제)

△ SHIFT : Effects of ivabradine on cardiovascular events in patients with moderate to severe chronic heart failure and left ventricular systolic dysfunction
Komajda, Michel-Anand, Inder (Servier사의 Procoralan 신약으로 맥박 과다 강하제)

△ ALPHA OMEGA : Effect of low doses of n-3 fatty acids on cardiovascular diseases in post-MI patients
Kromhout, Daan-Tavazzi, Luigi

△ HEBE III : A single dose of erythropoietin in ST-elevation myocardial infarction
Voors, Adriaan-Ponikowski, Piotr

△ EVOLUTION : Clinical EValuation Of the Edwards Lifesciences percUTaneous mItral annulOplasty system for the treatment of mitral regurgitatioN
Harnek, Jan-Antunes, Manuel J

△ MULTI STRATEGY : 3-year Follow-up of the Comparison of Angioplasty with Infusion of Tirofiban or Abciximab and with Implantation of Sirolimus-Eluting or Uncoated Stents for Acute Myocardial Infarction(Tirofiban : 항응고제, Medicure Pharma사에서 개발)
Valgimigli, Marco - Serruys, Patrick

△ ISAR TEST 4 : Two-year Clinical Outcomes from a Randomized Trial of Biodegradable Polymer Drug-Eluting Stents Versus Permanent Polymer Cypher and Xience Drug-Eluting Stents
Byrne, Robert - Marco, Jean

△ PLATO genetic substudy : Impact of CYP2C19 and ABCB1 single nucleotide polymorphisms (SNPs) on outcomes with ticagrelor and clopidogrel in acute coronary syndrome-a PLATO genetic substudy(ticagrelor : AZ의 브릴린타 항응고제, clopidogrel: 사노피 프라빅스)
Wallentin, Lars-Huber, Kurt

△ SOURCE REGISTRY TAVI : Development of a risk score for transcatheter aortic valve implantation: 1-year outcomes from over 1,000 patients in the source registry
Wendler, Olaf - Schuler, Gerhard

△ CURE ACTIVE : Efficacy and Safety of Clopidogrel compared with Placebo according to CYP2C19 Genotype in over 6000 patients with Non-ST-elevation Acute Coronary Syndromes (CURE trial) and atrial fibrillation (ACTIVE trial)
Pare, Guillaume-Califf, Robert M