지방간·지방간염 치료 후보 약물군 발견

서울대학교 대사및염증질환 신약개발연구센터

국내연구진이 지방간·지방간염을 유발하는 새로운 기전과 이를 조절하는 신규 후보물질군을 규명해 주목된다.

서울대학교 대사및염증질환 신약개발연구센터(소장: 김상건 교수)에 의한 이번 연구는 교육과학기술부와 한국과학재단이 지원하는 선도연구센터육성사업(우수연구센터)의 일환으로 수행, 연구 결과는 세계적인 간질환 학술지인 헤파톨로지(Hepatology) 6월호에 논문으로 게재된다.

대사성(비알콜성) 지방간은 인슐린 저항성을 비롯한 각종 만성대사장애와 밀접히 연관되는 대표적 간 대사질환이다.

지방간은 간에 중성지방이 축적돼 정상적인 간 기능을 방해하며, 만성화될 경우 간염, 또는 간경화로 발전한다. 현재 치료제로 인정된 약물은 없는 상태다.
대사성 지방간에서는 지방 합성의 핵심 역할을 하는 핵수용체인 엘엑스알-알파(liver X receptor-α)의 발현이 증가한다.

이에 착안해 김상건 교수 연구팀은 엘엑스알-알파를 중심으로 지방간 및 지방간염 치료제 개발 연구를 진행했다.

연구팀은 대사성 지방간 및 지방간염을 치료할 수 있는 신규 후보물질들(Dithiolethione 군)을 개발했으며, 이와 함께 대사성 지방간 발병과 관련된 새로운 핵심 세포 신호체계를 발견했다.

지방간 및 지방간염을 예방 또는 치료할 수 있는 새로운 타겟 및 치료 후보물질군은 특허기술(국내 출원번호 10-2008-0075994, PCT출원 예정)로 출원됐다.
특허기술과 관련해 현재 미국의 벤쳐기업과 일본제약사의 문의도 오고있는 상황.

연구결과에서 신규후보물질들은 엘엑스알-알파 의존성인 지질 생합성 효소의 유도를 억제했으며 강력한 지방간 치료 효과를 보였다.

연구팀은 이 과정에서 엘엑스알-알파를 조절하는 새로운 분자 신호 체계를 규명하고 AMPK와 S6K1 효소는 각각 엘엑스알-알파를 직접 인산화해 서로 상반된 작용을 하는 것으로 밝혔다.
또한, 신규 후보물질들은 이들 효소를 조절함으로써 엘엑스알-알파 활성을 억제하는 것으로 나타났다.

김교수는 “지방간 및 지방간염을 치료하는 의약품 개발의 핵심이 되는 창의적 기술로서 대사성 간질환 치료 및 예방뿐만 아니라 다른 만성 질환(혈관 또는 신장장애)의 치료제 개발에도 큰 기여를 할 것으로 기대된다”고 말했다.

<용어>
△대사성(비알콜성) 지방간
=우리나라 및 선진국에서 흔한 간질환의 하나로, 대사성 지방간이란 술을 전혀 안 마시거나 소량을 마실 뿐인데도 (남자의 경우 일주일에 소주 2병 이하) 과음을 하는 사람들과 비슷하게 간에 지방이 많이 끼어있는 상태를 의미한다.
과체중이나 비만, 당뇨병, 고지혈증, 약물(여성 호르몬제 및 스테로이드)등이 원인이다. 간경변증으로 진행된다.

△엘엑스알 (liver X receptor)
=엘엑스알은 핵수용체 중 하나이다. 엘엑스알은 콜레스테롤, 지방산, 당의 항상성 유지에 관여하는 핵심조절인자다. 죽상동맥경화증과 고지혈증과 같은 대사성 질환에 있어 중요한 역할을 한다.

△AMPK
=AMPK (5' AMP-activated protein kinase)는 세포내 에너지 항상성 유지에 중심 역할을 하며 간, 뇌 골격근을 포함한 다양한 조직에서 발현된다. AMPK가 활성화가 되면 간에서는 지방산 산화를 촉진하고 지방산, 콜레스테롤 생합성을 억제한다. 지방세포에서는 lipolysis와 lipogenesis를 억제하고, 골격근에서는 지방산의 산화와 당 흡수를 촉진한다. 또한 췌장 베타세포에서는 인슐린 촉진을 조절한다. 따라서 AMPK는 만성 대사성 질환의 약물 타켓으로 연구되고 있다.