스타틴 부작용인 횡문근융해 원인은? ‘atrogin-1’

스타틴은 HMG-CoA 환원효소 저해제 계열의 콜레스테롤 강하제로서, 콜레스테롤 합성의 율속단계인 메발로네이트(mevalonate)의 합성을 저해한다.

스타틴은 근육통, 근육세포 손상, 나아가 횡문근융해(rhabdomyolysis)라는(1만명당 1명 꼴)심각한 부작용을 초래하는 것으로 알려져 있다.

그러나 스타틴의 부작용을 초래하는 정확한 원인이 알려져 있지 않기 때문에, 스타틴의 뛰어난 약효에도 불구하고 보다 광범위한 사용을 저해하는 요인이 되고 있다.

실제로 스타틴의 적응증에 해당하는 질환을 가진 환자 중 절반 이하만이 스타틴 처방을 받고 있는 실정이다.

미국 보스턴 소재 Beth Israel Deaconess 메디컬센터의 연구진은 스타틴이 횡문근융해를 일으키는 원인을 밝혀냈다고 발표했다.

HMG-CoA 환원효소 저해제가 골격근 손상을 일으키는 분자적 기전에 대해서는 거의 알려진 것이 없다. 메발로네이트는 콜레스테롤뿐만이 아니라 유비퀴논(CoQ10), 돌리콜(dolichols), 이소프레노이드 등의 전구체이기도 하기 때문에, 다양한 세포내 경로가 스타틴의 근육독성을 매개할 가능성이 있다.

골격근의 질량은 단백질합성과 단백질분해라는 두 가지 상반된 과정의 동적 균형(dynamic equlibrium)에 의해 결정된다. 영양부족이나 질병은 근육량을 신속하게 감소시킨다. 이 경우 UPP(ubiquitin proteasome pathway) 등을 통하여 근육단백질이 분해되는데, 근육위축을 유발하는 UPP의 구성요소 중에는 ‘E3 유비퀴틴 리가아제’인 atrogin-1(MAFbx: Muscle Atrophy F-box)과 또 다른 리가아제인 MuRF1(Muscle RING Finger 1)이 있다.

atrogin-1은 근육위축의 초기과정에서 유도되어 근육량의 감소에 선행하여 증가하는 것으로 알려져 있다. atrogin-1이 결핍된 동물은 근육위축에 저항성을 갖는데, 이는 atrogin-1이 근육의 핵심단백질을 파괴한다는 것을 시사한다.

최근의 연구들은 다른 사멸하는 조직에서도 atrogin-1이 유도된다는 것을 보여 주고 있다. 예컨대 심부전의 경우 심근에서 atrogin-1이 유도되며, 분만 후에 자궁이 본래의 크기로 수축하는 과정에서도 atrogin-1이 유도된다고 한다.

또한 이마티닙(글리벡) 치료에 반응하여 죽어가는 기질종양(stromal tumors)에서도 atropin-1이 유도된다는 보고가 있다.

이러한 선행연구결과에 근거해, 연구진은 atrogin-1이 다양한 조직, 특히 골격근에서 단백질 분해를 활성화하는 데 핵심적인 역할을 할 것이라는 가설에 도달했다. 연구진은 한 걸음 더 나아가, 스타틴에 의한 횡문근융해라는 부작용도 atrogin-1과 밀접한 관련이 있을 것이라는 추론을 하기에 이르렀다.

연구진은 “스타틴이 근육특이적 ‘E3 유비퀴틴 리가아제’인 atrogin-1을 유도함으로써 근육손상을 유발하는가”를 확인하기 위해 in vitro 시험, 동물시험, 인간시험을 실시했다.

연구진이 마우스의 근육세포와 제프라피시의 배아에 로바스타틴을 투여한 결과 atrogin-1의 발현이 유도됐으며 단백질의 분해속도가 증가했다.

그러나 연구진이 atrogin-1의 발현을 감소시킨 결과 스타틴으로 인한 제브라피시 근육손상을 예방할 수 있었다. 한편, PGC-1α를 제브라피시에게 과잉발현시킨 결과 atrogin-1의 발현증가와 로바스타틴으로 인한 근육손상을 예방할 수 있었다.

PGC-1α가 스타틴으로 인한 골격근 손상을 감소시킨다는 것은 미토콘드리아의 수(數)나 기능이 근육의 총체성에 결정적인 역할을 한다는 것을 의미하며, 다른 PGC-1α 활성화제(예: 메트포르민)가 스타틴의 부작용을 예방하는 데 도움이 될 수 있음을 시사한다.

연구진은 이상의 연구결과를 종합해 “atrogin-1이 스타틴으로 인한 근육손상을 유발하는 핵심적 매개체이며, atrogin-1을 저해함으로써 이러한 부작용을 예방할 수 있다”는 결론을 내렸다.

스타틴은 선진국에서 가장 많이 사용되는 약물 중의 하나로, 2001년에는 5억 명의 환자들이 스타틴을 처방받은 것으로 알려져 있다.

더욱이 스타틴은 본래 콜레스테롤 강하제로 개발되었지만 탁월한 염증억제작용을 통하여 다양한 효능을 발휘하는 것으로 밝혀지면서, 용도가 계속 확대되고 있는 중이다.

이번 연구는 그동안 스타틴의 아킬레스건으로 여겨져 왔던 근육독성(muscle toxity)의 문제를 해명함으로써, 스타틴의 사용을 더욱 증가시키는 모멘텀으로 작용할 것으로 보인다.