렉라자, EGFR 비소세포폐암 ‘1차치료’까지 임상적 혜택 입증

폐암은 5년 상대생존율이 38.5%(2017-2021)로 모든 암 생존율(72.1%)의 절반 수준에 불과한 치료 예후가 나쁜 암이다. 비교적 초기 단계인 ‘국소’ 단계에서 발견되면 5년 상대생존율이 48.4%이지만, ‘원격’ 전이로 진행되면 12.1%까지 감소한다. 

비소세포폐암은 암세포의 성장 속도가 비교적 느려 초기에 발견하면 수술로 완치될 수 있다. 그러나 실제 수술이 가능한 비소세포폐암 환자는 4명 중 1명뿐이다. 또한 비소세포폐암 환자들은 뇌, 뼈, 간 등으로의 원격 전이 상태에서 암을 진단받은 환자 비율이 40%가 넘는 것으로 보고됐다. 수술 후 재발률도 20~50% 달한다. 

비소세포폐암 중에서도 EGFR 돌연변이는 전체 비소세포폐암 중 30-40%의 사례에서 관찰되는 매우 흔한 유전자 변이암으로 아시아인에서 EGFR 변이 양성 비율은 40-55%에 달한다고 보고됐다. 국내 비소세포폐암 환자 중 EGFR 변이 양성인 환자비율은 38%로 보고된 바 있다. 

비소세포폐암 환자의 24%가 진단 시 뇌전이를 겪고 50%는 질병 진행 중 뇌전이를 경험 할 가능성이 높다. 게다가 EGFR TKI는 심장독성에 대한 위험이 있고, 기존 치료받은 환자 60%가 경험하는 T790M 돌연변이 내성을 겪는다는 특징이 있다.

이 같은 미충족수요 속에서 유한양행의 ‘렉라자’는 렉라자는 1차치료와 2차치료 모두에서 임상적 혜택을 입증해왔다. 

LASER301: 1차치료 유효성과 안전성 프로파일 확인

LASER301 임상시험은 이전에 치료를 받은 적이 없는 활성 EGFR 돌연변이(엑손 19 결손 또는 엑손 21(L858R) 치환변이) 양성 국소 진행성 또는 전이성 비소세포폐암 393명(아시아인 258명, 비아시아인 135명)을 대상으로 게피티니브(gefitinib) 투여 대비 렉라자 투여의 유효성과 안전성을 평가하기 위한 무작위배정, 이중눈가림, 다국가 제3상 임상시험이다. 

렉라자는 이전에 EGFR 표적치료제로 치료받은 적이 없는 활성 EGFR 돌연변이 양성 국소 진행성 또는 전이성 비소세포폐암 환자에서 유의미한 치료 효과를 보이는 것으로 확인됐다. 

LASER301 임상시험에서 1차평가변수 분석 결과, 렉라자 240mg 투여군과 게피티니브 250mg 투여군의 시험자 평가 기반 무진행생존기간 중앙값(mPFS)은 각각 20.6개월, 9.7개월로 렉라자군에서 두 배 이상 높았다. 

또 인종에 따른 하위그룹 분석 결과, 렉라자는 글로벌 전체 환자와 아시아인, 그리고 한국인 하위 그룹 모두에서 우수한 항종양 효과가 있음이 일관되게 나타났다. 글로벌 전체 환자군과 아시아인 환자군, 그리고 한국인 환자군에서 시험자 평가 기반 무진행생존기간 중앙값을 확인한 결과, 렉라자 240mg 투여군은 각각 20.6개월, 20.6개월, 20.8개월이었으며 게피티니브 250mg 투여군은 9.7개월, 9.7개월, 9.6개월로 나타났다.

EGFR 돌연변이형에 따른 하위그룹 분석에서 렉라자는 엑손19 결손 돌연변이(Ex19del)를 가진 환자군과 이에 비해 상대적으로 치료 예후가 좋지 않은 것으로 알려진 엑손 21 L858R 치환 돌연변이(L858R)를 가진 환자군에서도 우수한 항종양 효과를 확인할 수 있었다. 

엑손19 결손 돌연변이 환자군과 L858R 치환 돌연변이 환자군에서 시험자 평가 기반 무진행생존기간 중앙값은 렉라자 240mg 투여군에서 20.7개월, 17.8개월, 게피티니브 250mg 투여군에서는 10.9개월, 9.6개월로 나타났다. 

2차평가변수는 객관적반응률(ORR), 반응지속기간(DOR), 전체생존기간(OS)에 대한 중간분석 결과로, 여기서도 렉라자는 게피티니브 대비 유사하거나 통계적으로 유의미한 치료 효과를 보이는 것으로 확인됐다. 

렉라자 240mg 투여군에서 객관적반응률은 76%, 반응지속기간 중앙값은 19.4개월, 전체생존기간 중간 분석은 80%였다. 게피티니브 250mg에서 객관적반응률은 76%, 반응지속기간 중앙값은 8.3개월, 전체생존기간 중간 분석은 72%였다. 

특히 렉라자 240mg는 시험 등록 시점에 EGFR 변이 비소세포폐암 환자 중 측정 가능하거나 측정 불가능한 중추신경계(CNS) 전이 환자 86명 대상으로 한 하위분석 결과에서도 CNS 전이 여부에 관계없이 우수한 항종양 효과를 보였다. 

렉라자 240mg 투여군은 두개강 내 무진행 생존기간 중앙값(miPFS) 28.2개월, 게피티니브 250mg 투여군은 8.4개월로 약 3배의 차이가 나타났다. 최소 1개 이상의 측정 가능한 CNS 전이 환자 33명을 대상으로 두개강 내 객관적반응률(iORR)은 렉라자 240mg 투여군 94.4%, 게피티니브 250mg 투여군 73.3%로 나타났다. 

렉라자와 게피티니브의 안전성 프로파일은 기존에 보고된 각각의 안전성 프로파일과 일관된 결과를 보여줬다. 

렉라자 240mg 투여군에서 가장 빈번히 보고된 이상반응은 감각이상 39%, 발진 36%, 가려움증 27% 순으로 보고됐고, 보고된 이상반응 대부분은 1-2 등급 수준의 경증 이상반응이었다. 간질성 폐질환 및 3등급 이상 QTc 연장 같은 이상반응 발생률은 각각 3%, 1% 수준으로 매우 낮았다. 또한 임상적으로 의미 있는 좌심실 박출률 감소는 관찰되지 않았다.

LASER201: 2차치료 유효성과 안전성 프로파일

LASER201 임상시험은 EGFR 변이 양성 비소세포폐암의 2차 치료제로 렉라자를 투여받은 환자를대상으로 한 연구로 2021년 1월 렉라자의 허가를 이끌어낸 연구이기도 하다. 

LASER201 임상시험은 EGFR 변이 양성 진행성 비소세포폐암 환자를 대상으로 렉라자의 안전성, 내약성, 약동학 및 항암 작용을 평가하기 위해 진행된 제1/2상 임상시험이다.  

전체 임상시험 설계는 파트 A (용량 증량 단계), 파트 B (용량 확장 단계), 파트 C (용량 확대 단계: 1차 치료제 및 2차 치료제 코호트), 그리고 파트D (한국 외 국가)로 구성됐으며 파트 A~C 단계에서 렉라자 240mg을 2차치료제로 투여받은 환자 78명 중 T790M 변이 양성이 확인된 환자 76명을 대상으로 렉라자의 임상적 유효성과 안전성 프로파일을 평가했다.

연구에 따르면 렉라자 240mg는 이전에 EGFR 표적치료제로 치료받은 적이 있는 T790M 변이 양성 환자에서 유의미한 치료 효과를 보였다.

독립중앙검토 기준으로 렉라자 240mg의 객관적반응률은 55.3%, 무진행생존기간 11.1개월, 질병조절률은 89.5%, 반응지속기간 중앙값은 17.7개월이었으며, 연구자평가 기준으로는 객관적반응률 72.4%, 무진행생존기간 중앙값 12.4개월, 질병조절률 94.7%, 반응지속기간 중앙값 12.6개월이었다.

 

2022년 4월 8일 기준 데이터 절단 시점(Data cut-off)으로 렉라자 240mg 투여에 대한 전체 생존기간 중앙값도 확인됐다. 이는 6월 16일(목)부터 18일(토)까지 진행된 2022년 아시아암학회 국제학술대회 및 제48차 대한암학회 학술대회(AOS 2022 & KCA Annual Meeting 2022)에서도 발표됐다. 

발표 내용에 따르면 주요 평가변수 중 렉라자 240mg의 전체생존기간 중앙값은 38.9개월이었으며 12개월 전체 생존율은 90%, 24개월 전체 생존율은 74%, 36개월 전체 생존율은 53%였다. 

특히 렉라자는 이전에 EGFR 표적치료제로 치료받은 적이 있는 EGFR T790M 변이 양성 환자에서 뇌전이 환자를 대상으로 우수한 두개강 내 효과를 보이는 것으로도 확인됐다.

렉라자의 두개강 내 유효성은 LASER 201 임상시험에 등록된 환자 중 기저상태(baseline)에서 뇌전이 병변이 확인된 환자 25명을 대상으로 확인됐다. 뇌전이 병변이 확인된 환자 25명 중 적어도 한 개의 측정 가능한 두개강 내 병변이 있는 환자는 7명이었다. 

 

독립중앙검토 기준으로 렉라자 240mg 용량군에 배정된 측정 가능한 뇌전이가 확인된 환자를 분석해본 결과, 렉라자의 두개강 내 객관적반응률은 85.7% 두개강 내 무진행생존기간 중앙값은 26.0개월로 확인됐다. 

렉라자 240mg 용량군에서 발생한 대부분의 이상반응은 경증에서 중등증이었으며, 가장 빈번하게 보고된 이상반응은 발진(37.2%), 가려움증(34.6%), 감각 이상(33.3%)이었다. 약물 관련 3등급 이상의 이상반응은 14.1%(11명)에서 나타났다. 약물 관련 4~5등급 이상반응은 나타나지 않았다. 

렉라자 240mg 용량군에서 나타난 심각한 약물 관련 이상반응은 3.8%(3명; 위염 1명, 폐렴 1명, 간질성 폐렴 1명)에게 발생했다.( 2021년 1월 Cut off data)