급성 골수성 백혈병 치료 예측 ‘고성능 동반진단 바이오마커’ 개발

ABT-199 작동 기전 규명 및 환자의 항암제 반응성 예측 가능성 확인

급성 골수성 백혈병(AML) 환자들 대상 맞춤형 치료 가능성이 제시됐다.

서울대병원은 혈액종양내과 고영일·변자민 교수, 서울대 생명과학부 윤태영 교수(전창주 연구원), 프로티나 공동 연구팀이 단분자 공면역침강(SMPC) 기술을 통해 BCL2 단백질과 다른 단백질들 간의 상호작용을 분석해, ABT-199 표적 항암제의 치료 효과를 예측할 수 있는 고성능 동반진단 바이오마커를 개발했다고 8월 5일 발표했다.

연구팀은 단분자 풀다운 및 공면역침강 기법과 단분자 형광 이미징 기술을 통해 약 3만개의 세포를 분석해 22종의 서로 다른 단백질-단백질 상호작용(PPI) 신호를 정량적으로 검출하는 기술을 개발했다. 

이를 통해 다양한 단백질이 서로 어떻게 상호 작용하는지를 정확히 측정할 수 있게 됐다.

또한, 연구팀은 ABT-199가 BCL2 단백질에 선택적으로 결합해 BCL2-BAX 복합체를 분해시키고, 이 과정에서 활성화된 BAX 단백질이 암세포의 사멸을 유도하는 것을 확인했다. 

ABT-199가 암세포를 죽이는 주요 매커니즘을 명확히 밝혀낸 것이다.

더불어 연구팀은 32명의 AML 환자 검체에서 다차원 PPI 프로파일 데이터를 획득하고, 생체 외 수준에서의 약물 반응성과의 상관관계를 분석했다. 

그 결과, ABT-199의 민감성(얼마나 잘 듣는지)과 저항성(얼마나 저항하는지)에 영향을 미치는 주요 단백질 복합체를 밝혀냈다. 

특히, BCL2-BAX 복합체는 ABT-199의 민감성과 BCLxL-BAK 복합체는 저항성과 관련이 있음을 확인했다.

이 데이터를 바탕으로 연구팀은 개별 AML 환자의 ABT-199 약물 반응성을 예측할 수 있는 ‘고성능 동반진단 바이오마커’를 개발했다. 

이 바이오마커는 환자의 세포에서 특정 PPI 신호가 어떻게 변화하는지를 보고, ABT-199가 효과가 있을지를 높은 정확도로 예측할 수 있다.

연구팀이 개발한 바이오마커의 예측 정확도를 생체 외 수준에서 테스트한 결과, 최대 94%의 예측 정확도(AUC-ROC)를 보였는데, 이는 임상 적용에 충분한 수준이다. 

실제 10명의 AML 환자를 대상으로 한 임상 테스트에서도 9명의 항암제 반응성을 성공적으로 예측했으며, ▲민감도 100% ▲특이도 83.3%의 높은 정확도를 기록함으로써 환자의 항암제 반응성을 예측할 수 있음을 확인했다.

서울대 윤태영 교수(생명과학부)는 “단분자 공면역침강(SMPC) 기법은 다양한  시료에서 단백질-단백질 상호작용(PPI)을 정밀하게 측정할 수 있는 도구”라며 “이 기술을 통해 복잡한 단백질 상호작용 네트워크를 이해함으로써 분자 진단의 새로운 길을 열어줄 것으로 기대된다”고 말했다.

서울대병원 고영일 교수(혈액종양내과) “이번 연구는 기존에 반응 예측 바이오마커가 부족했던 급성 골수성 백혈병에서 ABT-199(Venetoclax) 요법의 중요성을 부각시키는 의미 있는 성과”라며 “PPI 프로파일링 기반의 이 연구가 향후 급성 골수성 백혈병의 정밀의료 발전에 크게 기여할 것”이라고 연구 의의를 밝혔다.

한편, 이번 연구 결과는 세계적인 학술지 ‘네이처 바이오메디컬 엔지니어링(Nature Biomedical Engineering, IF: 29.2)’ 최신호에 게재됐다.