씨케이리제온, 윈트신호전달계 제어하는 경구용 NASH 치료제 개발

만성 간 질환 비알코올성 지방간염(NASH) 치료제 전무… 의학적 미충족 수요 높아 윈트신호전달계의 음성조절인자인 CXXC5의 과발현 막는 저분자화합물 KY19334 개발

조직재생 신호전달 제어물질을 개발하는 ㈜씨케이리제온(대표이사 최강열; 연세대 생명공학과 교수 겸임)이 대사질환에서 낮아져 있는 윈트신호전달계(Wnt signaling pathway)를 회복시켜 작동하는 경구용 비알코올성 지방간염(NASH) 혁신형 신규물질을 개발했다고 밝혔다. 

연구진은 개발 결과를 최근 16일에 실험분자의학(Experimental & Molecular Medicine, 영향력지수 12.178)에 온라인 게재했다(제 1저자 연세대학교 서설화 박사, 교신저자 최강열 교수, 논문 링크 : https://www.nature.com/articles/s12276-022-00851-8).

비알코올성 지방간염은 여러 복잡한 병리기전을 가진 대사 장애로 인해 발생하는 만성 간 질환으로 비만 및 당뇨병 환자에서 볼 수 있는 질환이다. 하지만 NASH 치료제는 아직 전무하며 치료제를 개발하기 위해 국내외 제약 바이오 기업들이 치열한 경쟁을 하고 있다. NASH 치료는 간 경변 및 후속 간세포 암종(HCC)으로 진행되지 않도록 예방이 필요한 만큼 의학적 미충족 수요가 높다. 

연구진은 윈트신호전달계가 NASH 유발 마우스뿐만 아니라 대사질환을 앓고 있는 NASH 환자에서 활성이 낮아져 있고, 그 근본 원인이 윈트신호전달계의 음성조절인자인 CXXC5가 과발현되어 생긴다는 것을 발견했다. 그리고 CXXC5가 비만-NASH 환자의 간 대사에 관여하는 Wnt/β-카테닌 신호 및 표적 유전자의 억제로 과발현 된다는 것을 발견했다. 

연구진은 CXXC5가 디셰벌드(Dishevelled)라는 윈트신호전달계 상위단계에서 작용하는 단백질에 결합해 윈트신호전달계의 활성을 저해하는 점에 착안해, CXXC5-Dishevelled 단백질 단백질 결합을 저해하는 물질인 KY19334를 개발했다. KY19334는 과발현된 CXXC5의 기능 억제를 통해 환자에서 억제된 윈트신호전달계를 회복시켜 GLP-1, TCF7L1, Lgr1을 포함하는 정상적인 대사 및 조직재생에 중요한 역할을 수행하는 타겟 유전자 발현을 증가시켜 간 조직 세포 재생을 촉진하는 새로운 혁신신약(first-in-class) 약물로 개발되고 있다. (그림 1)

연구진은 고지방식이사료(HFD)에 사염화탄소(CCl4)로 NASH를 유도한 마우스에 CXXC5의 기능을 저해할 수 있는 저분자화합물(KY19334) 또는 최근 비알콜성지방간염 치료제 임상 3상 시험에서 한계가 있었던 NASH 치료제 후보 약물들인 셀론서팁(Selonsertib) 및 오칼리바(Ocaliva)를 각각 4주 동안 경구 투여했다. (그림 2)

4주 투여 결과, KY19334는 셀론서팁 및 오칼리바 대비 염증, 지방증, 섬유증, 풍선확장, 산화 스트레스 및 세포 사멸 등을 유의하게 억제시켰고, 이는 저분자화합물 KY19334가 간 섬유증을 역전, 간 재생 향상, 다양한 NASH 표현형 질환을 개선시키는 경구용 비알코올성 지방간염 치료제로서 개발 가능성을 입증했다. 

이와 같은 NASH 표현형의 개선은 CXXC5-Dvl PPI 억제에 의한 개선으로 윈트신호전달계 활성화를 통해 조직재생 및 대사관련 인자들의 유전자 발현을 회복시켜서 NASH 유발 마우스에서 손상된 간 조직의 재생에 기인한다. 

㈜씨케이리제온은 재생의학(regenerative medicine) 관점을 기반으로 CXXC5-Dvl 단백질-단백질 결합(PPI) 감지 플랫폼 기술 개발 및 이를 이용한 저분자화합물 라이브러리 스크리닝 기술을 이용해 CXXC5 기능을 제어하는 저분자 화합물 물질을 발굴, 유도체 합성을 통해 개량해 전임상 연구를 마무리했고, 현재 임상시험을 앞두고 있다. 

또한 세포-조직 재생을 조절하는 신호전달계를 타겟해, 알츠하이머병을 포함한 여러 측면에서 한계가 있는 줄기세포치료방법을 대체하는 혁신치료방법을 제시한다. 또한 상처, 당뇨성괴양 및 모낭재생이 필요한 심각한 탈모등의 피부조직 재생이 필요한 경피용 치료제 또한 개발을 함께 진행하고 있다.