[파트2] EGFR 변이 NSCLC 치료의 미래, '병합요법'

오시머티닙과 베바시주맙(또는 항암화학요법) 콤보, 가능성 제시 후향적 연구서 '게피티닙·항암화학요법', 오시머티닙과 동등한 효과

EGFR 변이 NSCLC 치료는 3세대 TKI 등장으로 전환점을 맞이했다. 오시머티닙은 생존율 개선이라는 강력한 근거를 제시하며 이정표를 세웠다. 다만 새로운 표적치료제가 낳을 내성은 또 다른 과제가 될 전망이다. 병합요법은 이런 변수를 대비할 해결책으로 주목 받고 있다. 특히 1세대 약물 역시 콤보 전략을 통해 효능이 진보할 수 있는 것으로 나타났다.

◇ 오시머티닙·베바시주맙 및 오시머티닙·항암화학요법, 효능 및 내약성에서 기대감

미국 에모리의대 Suresh S. Ramalingam 교수는 두 가지 전략에 대해 기대감을 밝혔다.

먼저 오시머티닙·베바시주맙 병합요법을 꼽았다. 이와 관련, 미국 메모리얼 슬로안 케터링 암센터 연구팀은 해당 전략을 1/2상 단계에서 평가했다. ASCO 2019에서 발표된 데이터에 따르면, 오시머티닙·베바시주맙 콤보는 EGFR 변이 NSCLC 1차치료에서 객관적 반응률(ORR) 80%를 기록했다. PFS 중앙값은 18.4개월로 집계됐다. 연구팀은 보다 많은 환자를 대상으로 오시머티닙·베바시주맙 병합요법 효과를 확인할 예정이다.

두 번째 전략은 오시머티닙과 항암화학요법 콤보다. 미국 스탠포드의대 연구팀은 ASCO 2019에서 후향적 연구결과를 통해 이 접근법의 가능성을 조명했다.

연구에는 전이성 EGFR 변이 NSCLC 환자 44명의 데이터가 포함됐다. 참여자의 86%는 중추신경계 전이를 동반하고 있었다. 이들은 앞서 TKI 단독요법(오시머티닙 포함), 항암화학요법, 면역항암제 등의 치료를 경험했다. 일부 환자들은 후속치료에서 오시머티닙·항암화학요법 콤보를 투여 받았다.

연구 결과, 오시머티닙·항암화학요법 콤보는 독성과 관련해 큰 문제를 동반하지 않았다. 다만 혈소판감소증(59%) 및 백혈구감소증(31%) 발생률은 주의를 요구했다.

특히 오시머티닙은 뇌전이 환자에게 큰 혜택을 제공했다. 이는 중추신경계 투과 능력에 따른 것으로 연구팀은분석했다. 오시머티닙·항암화학요법 콤보 효능은 전향적 연구(PROTECT)에서 평가될 예정이다.

◇ "1세대 약물과 항암화학요법 병합시 3세대만큼 우수한 효과”

또 다른 후향적 연구결과는 1세대 약물을 활용한 새로운 치료전략을 안내했다. 게피티닙과 페메트렉시드 기반 항암화학요법을 같이 사용할 경우, 오시머티닙에 준한 경과가 예상된다는 결론을 담고 있다.

중국 광저우의대 Jun Liu 교수팀은 최근 이 같은 내용의 연구결과를 BMJ에 게재했다.

연구팀은 EGFR 변이 NSCLC에서 가장 뛰어난 1차 치료법을 찾아보기로 했다. 이를 위해 PubMed, Embase, Cochrane Central Register of Controlled Trials, ClinicalTrials.gov 등을 통해 2019년 5월20일까지 제시된 TKI 등 관련 치료제 연구결과를 수집했다. PFS와 ORR 등의 지표가 포함된 공개 및 비공개 연구 18개(4628명)가 최종 선택됐다.

이들 연구에선 총 12개 전략이 평가됐다. 이 중 최우등생은 오시머티닙이었다. 구체적으로 PFS 측면에서 다코미티닙(제품명:비짐프로, 제약사:화이자)에 견줘 위험비(HR) 0.74를 기록했다. 나아가 afatinib에 0.52, 엘로티닙에 0.48, 게피티닙에 0.44 등의 성적을 거뒀다. 또 페메트렉시드 기반 항암화학요법(0.24), afatinib·세툭시맙(얼비툭스, 릴리) 콤보(0.44), 그리고 게피티닙·페메트렉시드 콤보(0.65) 보다 우월함을 증명했다. 

이런 오시머티닙의 효능에 필적한 치료법은 게피티닙에 페메트렉시드 기반 항암화학요법을 더한 전략이었다. PFS 측면에서 위험비는 0.95로 유의미한 차이를 보이지 않았다. 

OS에서도 게피티닙과 페메트렉시드 기반 항암화학요법 콤보는 오시머티닙과 동등한 수준을 나타냈다. 위험비는 0.94로 조사됐다. 이 결과에 대해 연구팀은 '게피티닙과 페메트렉시드 기반 항암화학요법이 동시 사용될 경우, T790M 등 1세대 TKI의 주요 내성까지 극복 가능하기 때문'이라고 분석했다.

이와 함께 ORR에선 게피티닙·페메트렉시드 기반 항암화학요법 콤보가 가장 두드러진 성과를 남겼다.

하위그룹 분석에선 EGFR 변이에 따른 효능 평가가 이뤄졌다. 먼저 ‘exon 19 결실’ 동반 환자에겐 오시머티닙 단독요법이 최선의 선택인 것으로 나타났다. ‘Leu858Arg’ 변이 환자군에선 게피티닙·페메트렉시드 기반 항암화학요법 콤보가 우수한 경과를 불러왔다.

이 밖에도 연구에선 엘로티닙과 베바시주맙을 같이 사용할 경우, 안전성에 주의가 요구된다는 사실도 확인됐다.

연구팀은 논문에서 "오시머티닙 단독요법 및 게피티닙·항암화학요법 콤보는 EGFR 변이 NSCLC 1차치료에서 돋보이는 효능을 제공했다"며 "환자가 동반한 변이에 따라 두 가지 중 적절한 치료법을 선택할 수 있을 것"이라고 평가했다.