"면역항암제간 콤보, 겉은 준수..속사정은 다르다"

강은주 교수 "NSCLC서 평가된 다양한 병합요법, 효능 및 안전성에 의문"

기전이 다른 면역항암제 2개를 병합하면 보다 큰 효과를 보일까. 꼭 그렇지만은 않았다. 면역항암제간 병용요법은 일부 암종에서 효과를 입증했지만, 이를 일반화하기엔 무리가 있었다. 특히 안전성 측면에서 문제를 동반했다. 면역항암제 콤보로 효과를 볼 수 있는 환자군 예측도 쉽지 않았다.

고려대구로병원 종양내과 강은주 교수는 25일 서울 드래곤시티에서 열린 '2019 종양면역다학제연구회 추계심포지엄'에서 면역항암제 병용요법의 효능을 소개했다.

강 교수는 “면역항암제를 섞어 쓰면 큰 효과가 나타날 것이란 기대가 있었다”며 “이를 테면, PD-1억제제와 CTLA4 억제제를 통해 두 가지 면역관문을 동시 차단하면 상호보완적 효과가 나올 것으로 예상했다”고 설명했다.

CheckMate 067은 이런 기대를 충족했다. 이 연구는 흑색종 환자들을 대상으로 실시됐다.니볼루맙(제품명:옵디보, 제약사:BMS∙오노약품공업)과 이필리무맙(여보이, BMS∙오노약품공업) 콤보, 니볼루맙 단독요법, 그리고 이필리무맙 단독요법의 효능이 1차치료에서 평가됐다. 연구결과, 60개월 생존비율은 콤보군 52%로 니볼루맙 단독투여군(44%), 이필리무맙 단독투여군(26%)보다 많았다.

강 교수는 “흑색종이 포악한 암이라는 점을 고려하면 면역항암제 콤보가 큰 효능을 보인 것으로 풀이된다”며 “반면, 비소세포폐암(NSCLC)에서는 콤보의 유용함이 명확히 드러나지 않았다”고 안내했다.

전반적으로 면역항암제 콤보는 NSCLC연구에서 그럴듯한 성적을 남겼다. 하지만 자세히 들여다보면 효능측면에서 월등함을 보이지 못했고, 안전성 관련 문제도 동반했다. 먼저 CheckMate 012(1상)의 경우 니볼루맙∙이필리무맙 콤보투여와 관련, 3∙4등급 이상사례가 꽤 보고됐다. 치료중단 비율은 10%를 넘었다.

강 교수는 “비슷한 결과는 CheckMate 568(2상)에서도 확인됐다”며 “니볼루맙∙이필리무맙 콤보의 3∙4등급 이상사례 발생률은 29.2%, 심각한 이상사례 비율은 14.2%, 그리고 치료중단을 야기한 이상사례 비율은 9%로 집계됐다”고 말했다.

CheckMate 227(3상) Part 1에서는 니볼루맙∙이필리무맙 콤보의 NSCLC 1차 치료효능이 측정됐다. 연구는 두 개 그룹으로 나눠져 진행됐다. 1A그룹에는 PD-L1이 1% 이상인 환자 1189명이 참여했다. 1B그룹에는 PD-L1 1% 미만인 환자 550명이 참가했다. 

연구진은 각 그룹을 3개군으로 분류하고 각각 니볼루맙∙이필리무맙 콤보, 항암화학요법, 그리고 니볼루맙 단독요법(또는 +항암화학요법)을 투여했다. 1차유효성평가변수로는 전체생존율(OS)이 측정됐다. 또 1A와 1B군에서 TMB(종양변이부담)를 가진 환자군을 대상으로 OS 및 무진행생존기간(PFS)도 평가됐다. TMB의 바이오마커 가능성을 확인하기 위한 디자인이었다.

연구결과, 전체 그룹에서 OS 중앙값은 니볼루맙∙이필리무맙 콤보군 17.1개월, 항암화학요법군 13.9개월이었다. 이런 차이는 PD-L1 발현 유무와 무관하게 일관된 것으로 나타났다.

TMB는 바이오마커로 적절하지 않다는 사실 역시 확인됐다. OS는 TMB가 높은 그룹에서 니볼루맙∙이필리무맙 콤보군 23개월, 항암화학요법군 16.7개월로 집계됐다.(HR 0.77). TMB가 낮은 그룹에서도 니볼루맙∙이필리무맙 콤보군(16.2개월)이 항암화학요법군(12.4개월)보다 좋은 경과를 보였다(HR 0.78). 

강 교수는 “3∙4등급 이상사례 발생률은 전체 참여자에서 니볼루맙∙이필리무맙 콤보군 32.8%, 항암화학요법군 36%였다”며 “특히 치료중단을 초래한 이상반응 발생률은 니볼루맙∙이필리무맙 콤보군(18.1%)이 항암화학요법군(9.1%)의 2배 수준이었다”고 언급했다. 

그러면서 “CheckMate 227 결과를 보면, 어떤 환자가 면역항암제 콤보로 효과를 볼지 판단하기 힘들다”며 “PD-L1과 TMB만으로 반응률을 예측하기 어려울 것"이라고 진단했다.

더발루맙(제품명:임핀지, 제약사:아스트라제네카, PD-L1억제제)은 임상단계 약물 tremelimumab(아스트라제네카, CTLA-4억제제)과 짝을 이뤘다. 우선 ARCTIC(3상)에서는 NSCLC 3차 이상 치료에서 효능이 평가됐다. 연구결과, 더발루맙∙tremelimumab 콤보는 PFS와 OS 지표에서 항암화학요법보다 월등한 성적을 기록하지 못했다. 3∙4등급 이상사례 발생률은 항암화학요법과 유사한 수준이었다.

MYSTIC(3상)에서는 NSCLC 1차치료제로 활용됐다. 더발루맙∙tremelimumab 콤보는 PD-L1 25% 이상 환자군에서 항암화학요법을 뛰어넘지 못했다. 세부적으로 OS는 더발루맙∙tremelimumab 콤보군 11.9개월, 항암화학요법군 12.9개월이었다. 흥미로운 점은 더발루맙 단독요법군은 OS 16.3개월로 가장 뛰어난 경과를 보였다. 치료중단으로 이어진 이상사례 발생률의 경우 콤보군(13.2%)이 항암화학요법군(9.4%)보다 높았다.

이와 함께 펨브롤리주맙(제품명:키트루다, 제약사:MSD)과 이필리무맙 병용요법의 효과는 KEYNOTE 021(1·2상)에서 측정되고 있다. 앞서 치료를 경험한 NSCLC 환자 51명이 참여한 소규모 연구다. 콤보는 OS 10.9개월 및 PFS 4.1개월을 기록하며 앞선 연구 결과와 큰 차이를 만들지 못했다. 안전성 측면에서도 의문을 남겼다.

강 교수는 “면역항암제간 병합요법은 표면적으론 괜찮아 보인다"며 "하지만 면역항암제∙항암화학요법 콤보 등 다른 대안보다 우수하다고 보긴 힘들었다”고 평가했다.

그러면서 “면역항암제 콤보의 안전성은 항암화학요법과 유사한 수준이었다”며 “단, 항암화학요법은 이상반응을 예측할 수 있으나 면역항암제 콤보는 예상하기 어렵고, 때로는 치명적인 경우도 있다는 점에서 차이가 있다”고 분석했다.

마지막으로 “면역항암제 콤보로 혜택을 볼 환자군을 파악하기도 쉽지 않다”며 “개인적으로 건강보험이 면역항암제 콤보를 보장한다고 해도 자신있게 쓰기 힘들 것”이라고 정리했다.