비스포스포네이트 장기 치료에 이상적인 ‘리세넥스플러스정’, ‘리세넥스엠정’

‘리세넥스플러스정’은 한림제약이 순수 국내 기술로 리세드로네이트 성분에 비타민 D를 최초로 복합하여 제12회 대한민국신약개발상 기술상을 수상한 오리지널 개량신약이다. 또한, 월 1회 제형인 ‘리세넥스엠정’ 역시 전 세계 골다공증 치료제 중 최초로 월 1회 경구 비스포스포네이트 제제에 비타민 D를 복합한 골다공증 치료제이다.

현재 국내 골다공증 치료제 시장에서 92% 이상은 골흡수억제제가 차지하고 있으며, 우리가 알고 있는 대부분의 골다공증 치료제가 여기에 속한다. 이러한 골흡수억제제 시장에서도 비스포스포네이트는 최근 타 경쟁 약물의 도전을 받고 있는 상황이긴 하지만 여전히 15년을 넘게 전체 처방량의 90% 이상을 차지하고 있다.

골다공증은 골강도의 약화로 골절의 위험성이 증가하는 골격계 질환’으로 골다공증 치료의 목적은 이러한 골절을 예방하는 것이다. 골다공증 골절은 척추골절, 대퇴(고관절)골절과 손목골절, 상완골골절 등이 있으며, 특히 골다공증의 위험성을 말할 때 가장 중요한 것은 대퇴골절로 여성의 대퇴골절은 자궁경부암으로 인한 사망률보다 높으며, 유방암과 거의 유사한 사망의 위험을 가지고 있는 것으로 잘 알려져 있다.

골다공증 치료는 결국 이러한 골다공증으로 인한 골절의 위험도를 감소시키는 것이며, 모든 골다공증 치료제가 척추골절과 대퇴골절, 비척추골절 예방 효과를 가지고 있는 것은 아니다. 현존하는 골흡수억제제 중 리세드로네이트, 알렌드로네이트, 졸레드로네이트만이 척추, 비척추, 대퇴(고관절)골절 모두에서 골절 예방 효과가 입증되었다.

일반적으로 비스포스포네이트 골흡수 억제 효과의 정도는 파골세포의 골흡수를 억제하는 골흡수 저해 활성(Bone resorption inhibition activity)과 뼈 조직 내에 있는 수산화인회석(Hydroxyapatite)과의 결합력(Bone affinity)에 의해 좌우된다. 특히, 뼈와의 결합력(Bone affinity)은 비스포스포네이트가 낮은 경구 흡수율을 갖고 있음에도 불구하고 장시간(수개월~수년) 뼈 안에 존재하면서 국소적인 파골세포의 골흡수 과정에서 유리됨으로써 지속적이고 강력한 골흡수 억제 작용을 갖게 한다. 뼈와의 결합력이 강할수록 뼈에 흡수되는 양과 재흡수되는 양이 증가하게 되고, 뼈 내 약물 반감기가 길어지게 되며, 그와 더불어 뼈조직에서 유효 성분의 확산은 천천히 일어나게 된다. 이와 반대로 비스포스포네이트가 뼈와의 결합력이 약할 수록 뼈에 흡수되는 양과 재흡수되는 양은 상대적으로 줄어들고 뼈 내 약물의 반감기는 짧아지지만 뼈에서 유효 성분의 확산은 보다 빠르게 된다.

빠른 On set, Off set으로 선별적 약물 휴지기 선택에 유리

리세드로네이트의 경우 다른 비스포스포네이트에 비해서 상대적으로 약한 골결합력(Bone affinity)을 가진 반면 파골세포에 대한 강한 골흡수 저해 활성(Bone-resorption inhibition activity)을 가지고 있어 다른 비스포스포네이트에 비해 빠른 On-set과 Off-set을 가지고 있다(Fig. 1). 실제로도 리세드로네이트는 비스포스포네이트를 포함한 현재 사용 중인 골다공증 치료제 중 유일하게 투여 6개월 만에 척추, 비척추 골절 발생률이 통계적으로 유의한 감소를 보이는 치료제이다.

최근 비스포스포네이트 4년 또는 5년 이상 장기 투여할 경우 매우 드물게 발생하지만 일부 부작용의 가능성이 알려지면서 많은 이슈가 되었다. 이에 2015년 9월 대한골대사학회에서는 관련 학회에 함께 약제 관련 턱뼈 괴사(MRONJ)와 약물 휴지기(Drug holiday)에 대한 새로운 권고안을 발표하였다. 결론적으로 발생 빈도는 매우 드물지만 보다 안전한 치료를 위해 임플란트 같은 치과 시술 전 약제 관련 턱뼈 괴사를 예방할 수 있는 약물 휴지기와 5년 이상 지속적으로 경구제제를 투여한 경우 선별적인 약물 휴지기를 고려할 수 있는 지침을 발표하였다.

보다 부작용 없이 안전한 골다공증 환자의 이상적인 치료를 위해 선별적인 약물 휴지기의 개념이 학회 권고안을 통해 발표된 것이며, 이러한 약물휴지기의 개념에서 볼 때 리세드로네이트가 가지고 있는 보다 빠른 On-set과 Off-set의 특성은 약물 휴지기 측면이나 약물 휴지기 이후 치료를 지속하는 측면에서 더욱 유리한 장점이 될 수 있다.

비타민 D 복합으로 부작용 예방과 골절 감소 효과 시너지

비타민 D는 장내 칼슘 흡수를 촉진하고 이로 인해 골소실을 촉진시키는 부갑상선호르몬의 분비를 감소시켜 이전부터 골다공증 치료제를 투여 받은 환자에게 기본적으로 칼슘과 함께 투여하였다. 최근에는 비타민 D가 근력을 강화시켜 낙상을 예방하고, 이로 인해 골절의 발생을 감소시키는 것이 알려지면서 더욱 그 중요성이 부각되었다.

대한골대사학회에서 발표한 칼슘과 비타민 D 권고안에 따르면 칼슘과 비타민 D는 골다공증 및 골절의 예방과 치료를 위해 필수적이며, 칼슘은 음식을 통한 섭취를 1차적으로 권고함과 동시에 비타민 D는 일일 800 IU 섭취를 권장하고 있다. 나아가 최근 동물 연구결과에서는 비타민 D 결핍이 있는 경우 비타민 D가 충분한 경우에 비해 비스포스포네이트로 인한 약제 관련 턱뼈 괴사의 발생 빈도가 5~6배 이상 현저히 올라가는 것으로 나타나 충분한 비타민 D의 공급은 비스포스포네이트 장기 치료로 인한 부작용 예방 측면에서도 중요하다.

결과적으로 리세넥스플러스정과 리세넥스엠은 빠른 약물 효과 발현과 상대적으로 짧은 약물 반감기로 인해 약물 휴지기를 고려하는 측면에서도 유리할 뿐만 아니라 비타민 D가 복합되어 낙상 예방으로 인한 골절 감소의 시너지 효과와 더불어 비스포스포네이트 장기 투여 부작용까지 예방할 수 있어 더욱 이상적이다.

리세넥스플러스와 리세넥스엠은 리세드로네이트 단일제와 비교한 국내 3상 임상연구 결과에서 투여 16주 후 비타민 D 영양상태를 반영하는 혈청 25-OHD 농도를 투여 전에 비해 각각 12.31 ng/mL, 9 ng/mL 상승시켰으며, 단일제에 비해서도 유의하게 비타민 D 농도를 개선시켰다(Fig. 2). 또한, 노인성 골다공증(Senile osteoporosis)에서 주요한 병리학적 원인인 부갑상선호르몬 분비의 증가를 단일제에 비해 유의하게 감소시켜 보다 효과적인 치료 효과를 기대할 수 있는 것으로 나타났다(Table 1).

최근 2015년에는 보다 장기적인 임상 효과를 조사하기 위해 2년간 실시한 리세넥스플러스, 리세넥스엠정 임상 4상 연구인 IDE AL study (Risedronate with vitamin D Evaluation study)와 MOV study (Monthly vs weekly oral risedronate with vitamin D comparative study)가 종료되었다. 국내 50세 이상 여성과 남성 1,076명을 대상으로 전국 40개 임상센터에서 실시한 대규모 임상 4상 연구로 현재 추가적인 통계 분석 작업이 끝나면 해당 연구결과를 골다공증 관련 주요 학회와 자사 개최 심포지엄 등을 통해서 대대적으로 홍보할 예정이다.

한림제약은 리세드로네이트-비타민 D복합제와 같은 개량신약에서 더 나아가 명실상부한 골다공증 치료제 Leading company로 자리잡기 위해 보다 세분화되고 있는 골다공증 치료제 시장에 발맞춰 보다 다양한 제품의 포트폴리오를 구성하고자 골형성촉진제인 PTH 제제와 다른 개량신약의 발매도 준비하고 있다. 더불어 향후 글로벌 비즈니스를 목표로 기존 치료제의 한계를 극복하고 새로운 치료제 패러다임이 될 것으로 기대를 모으고 있는 Cathepsin K 저해제(Cathepsin K inhibitor) 계열의 Best-in-Class 신약도 머지않아 전임상에 진입할 예정이다.