지방간염-대사성 간질환 치료 원천기술 확보

최흥식 전남대 교수, 기전 규명 해파톨로지 인터넷판 게재

국내 연구진이 고지혈증 치료제인 페노파이브레이트(fenofibrate)가 AMPK를 활성화하고 고아핵 수용체인 SHP에 작용해 간경화·지방간염 등 대사성 간질환 관련 유전자 조절을 통해 작용하는 새로운 기전을 규명해 주목된다.

이를 통해 지방간염, 간경화, 고지혈증 및 대사성 질환 치료에 필요한 분자생물학적 조절 메커니즘을 제공할 수 있게됐다.

이번 연구는 교육과학기술부와 한국과학재단이 지원하는 중견연구자지원사업의 지원을 받은 전남대학교 최흥식(47세) 교수의 연구성과로서, 연구결과는 의학저널로 최고 권위지인 미국의 '해파톨로지 (Hepatology)' 인터넷판 4월 28일 자에 게재됐다.

최근 비만, 당뇨병, 고지혈증 및 인슐린 저항성으로 나타나는 복합적인 병증 원인으로 대사성 간질환 환자가 증가하고 있다.

비알코올성 지방간 질환에는 다양한 단계가 있어, 단순 지방증으로부터 지방간염, 간경화를 동반한 지방간염, 그리고 간경변증 등이 포함된다.

비만의 정도, 연령, 중성지방 수치, 당뇨병 유무 등이 지방간염 발생을 예측할 수 있는 지표로서 제시되고 있으나, 최근 연구에 따르면 혈전생성 인자로써 간섬유화 활성단백질인 플라스미노겐억제인자-1형(PAI-1)의 증가가 중요한 진단지표로 알려졌다.

내분비 핵수용체 중 고아핵수용체인 SHP(small heterodimer partner)는 인체 대사조절 효소 유전자 발현을 억제하는 전사조절억제인자로 작용한다고 알려져 있어 콜레스테롤 대사, 담즙산 대사, 지질 대사, 당대사 조절에 중추적인 작용을 수행하는 것으로 보고돼 있다.

최교수 연구팀은 비알코올성 지방간염 생쥐모델에서 고지혈증 치료제인 페노파이브레트를 투여한 생쥐에서 고아핵수용체인 SHP가 증가해 PAI-1형 유전자 발현이 억제됨을 증명했다.

또한, 고아핵수용체인 SHP유전자가 없는 SHP유전자 결여 생쥐에서는 페노파이브레이크가 PAI-1유전자 발현을 억제하지 못함을 규명했다.

이러한 결과는 고아핵수용체 SHP가 간섬유화를 촉진하는 PAI-1형 유전자 조절을 통해 간섬유화를 억제함을 시사한다.

또한, 최교수는 고아핵수용체인 SHP가 결여된 생쥐에서 유리지방산 합성효소(Free fatty acid synthase), 종양괴사인자(TNFalpha)등이 페노파이브레이트에 의해 유전자 발현이 억제되지 않음을 확인했다.

이 연구 결과는 고아핵수용체 SHP조절을 통해 비만, 제2형 당뇨병, 지방간염 및 고지혈증을 포함하는 대사성 질환을 근본적으로 치료할 수 있는 새로운 작용기전을 규명하는 획기적인 성과다.

고아핵수용체 SHP의 기능과 발현을 조절하는 생리활성물질은 후천적 대사성 질환을 예방하고, 선천적 대사성 질환의 정확한 치료진단의 정보를 제공하며 특히, 지방간염, 간경화, 고지혈증 및 대사성 질환 치료에 필요한 분자생물학적 조절 메커니즘을 제공할 수 있을 것으로 평가되고 있다.

최교수는 “이번 연구성과를 통해 고지혈증 치료뿐만 아니라 간경화, 비만, 당뇨병 등 대표적인 대사성 질환 치료의 새로운 장을 열게 될 것”이라고 말했다.

<용어>
△Fenofibrate
=현재 고지혈증 치료제로 사용하고 있는 약제이며, 고지혈증은 혈액속에 콜레스테롤이나 중성지방등 지방량이 정상인 보다 많은 상태를 나타내는 대사질환이다.

△내분비 핵수용체(endocrine nuclear receptor) 및 고아핵수용체(orphan nuclear receptor)
=세포 내로 들어온 지용성 호르몬 혹은 리간드(Ligand : 수용체에 결합하는 호르몬, 약물 등의 분자)와 직접 결합, 핵 안에 위치한 표적 유전자까지 이동해 해당 유전자의 전사조절을 조절한다.
지난 20여 년간 여러 연구를 통해 핵 수용체에는 크게 스테로이드 (steroid) 수용체, 갑상선 (thyroid) 수용체, 레티로이드 (retinoid acid) 수용체, 그리고 아직까지 그 수용체에 대한 정확한 리간드가 밝혀지지 않은 고아핵수용체 (orphan nuclear receptor)로 분류된다.

△고아핵 수용체 SHP(Small Heterodimer Partner)
=핵수용체 중 일부는 그 수용체에 직접적으로 결합 하는 리간드가 밝혀지지 않는 수용체군이 있는데 이를 고아핵수용체라 하며, 특히 다양한 고아핵수용체 중에서 SHP는 지질, 콜레스테롤, 당, 약물대사에 특이적으로 작용한다는 연구결과가 보고됐다.

△Plasminogen Activator Inhibitor (PAI)-1(플라즈미노겐 활성억제인자-1형)
=혈관내 섬유소용해(Fibrinolysis)는 혈장단백질인 플라스미노겐이 serine 단백분해효소에 의해 특정부위가 절단되면서 활성이 된 단백질 (섬유소용해계)의 기능을 억제하는 인자.

△AMPK
=세포내 에너지 센서 역할을 하는 효소로 세포내 에너지 고갈 상태에서 활성화 된다. 활성화된 AMPK는 암 억제 유전자인 p53의 활성을 증가시켜 혈관 평활근 세포의 이상증식을 막게 된다.