Cardiometabolic sartan인 telmisartan의 PPAR-γ 유도 효과

[Article Review 2]
 
Telmisartan is a promising cardiometabolic sartan due to its unique PPAR-γ-inducing property
 
S. Yamagishi, M Takeuchi
Medical Hypotheses (2005) 64, 476-478
 



제일병원 순환기내과
        박 정 배


 
요 약
 
대사증후군은 복부비만(허리둘레 남자 >90cm, 여자 >80cm)과 고혈압 130/85mmHg이상, 중성지방 상승(중성지방 150mg% 이상), HDL-콜레스테롤의 저하(HDL- 콜레스테롤 남자 40mg%미만, 여자 50mg%미만), 인슐린 저항성(혈당 110mg% 이상)의 5개 중에서 세 가지 이상인 경우로 정의한다.
대사증후군은 임상적으로 치명적인 관상동맥 질환이 4배, 심혈관계 질환에 의한 사망률과 전체 사망률이 2배 증가한다. 여성에서도 심혈관계 질환의 위험이 증가되고, 당뇨병 발생이 5~9배 증가된다. 따라서 대사성증후군의 가장 큰 위험은 심혈관계 질환과 당뇨병 발생의 증가이다.
 
그러면 고혈압이 왜 인슐린 저항성을 유발하기 쉬운가? 또 어떤 고혈압 치료가 심혈관계 질환예방에 가장 적합할 것인가? 최근 연구 결과에 따르면 레닌-안지오텐신계의 활성이 심혈관계 질환과 당뇨의 발생에 중요한 역할을 하고, 또 이를 ACEi 또는 ARB로 고혈압을 치료하였을 때 심혈관계 및 신질환의 합병증 예방과 당뇨의 발생 예방에 좋은 효과를 보이고 있다. 이런 이유로 미국 당뇨병 학회에서는 ARB를 micro(또는 macro) albuminuria를 동반한 고혈압+당뇨 환자에서 첫 치료 약제로 추천하고 있다. 그러나 ARB가 신병증이 없는 인슐린 저항성을 동반한 고혈압 환자나 제2형 당뇨환자에서 효과에 대해서는 아직 검증이 필요하였다.
 
최근 telmisartan이 peroxisome proliferator-activated receptor-γ(PPAR-γ)의 patrtial agonist로 작용하는 것이 알려지고 있다. PPAR-γ는 탄수화물과 지질 대사에 관여하는 유전자의 발현에 작용하고, PPAR-γ ligand로 작용하는 rosiglitazone, pioglitazone 등은 당뇨 환자의 인슐린 저항성을 증가시킨다. PPAR-γ 활성제는 혈관 평활근 세포에서 항염증, 항산화, 항증식 효과를 나타내서 동물경화의 위험을 줄일 수 있다. Telmisartan이 PPAR-γ-modulating activity 효과로 인해서 ?ardiometabolic sartan剌Î 작용하여 당뇨나 고혈압 환자의 심혈관계 질환을 줄일 수 있는지에 대해서 최근 연구에서 보고하고 있다. 또 telmisartan이 이미 다른 ARB를 투여중인 인슐린 저항성 환자에서도 당뇨 발생과 심혈관계 질환을 줄일 수 있을 것인지? PPAR-γ activator를 이미 사용 중인 환자에서는 telmisartan의 효과가 감소될 것인지? 에 대해 가설을 세우고 이를 증명하고자 한다.
 
1) Telmisartan이 fructose-fed angiotensin II type 1 receptor(AT1R)-deficient mice에서 인슐린 저항성 또는 내피세포 기능이상을 호전시킬 수 있을까?
Telmisartan은 AT1R 차단 효과에 상관없이 좋은 심-대사 작용(cardiometabolic actions)을 할 수 있다. 또 telmisartan은 PPAR-γ 억제제와 동시에 투여하더라도 PPAR-γ 조정 작용(PPAR-γ-modulating activity)이 있다. 따라서 답은 ‘yes’ 이다.
 
2) Telmisartan이 인슐린 저항성 환자에서 당뇨와 심혈관계 질환 발생을 줄일 수 있을까? 좋은 심-대사 작용이 이미 다른 ARB 계열로 치료받고 있는 인슐린 저항성 환자에서도 나타날까? 또 이 환자들은PPAR-γ 활성제로 치료받고 있는 경우에도 telmisartan 좋은 효과를 나타낼 것인가?
아마도 모두 ‘yes’일 것으로 생각된다. 고위험 고혈압 환자에서 telmisartan, ramipril(ACEi) 두 약물의 단독 또는 복합 효과에 대해서 ONTARGET 연구가 지금 진행되고 있다. 이 대규모 연구에서 telmisartan이 당뇨 발생과 심혈관 질환 예방 효과에 대한 가설에 대한 완벽한 답을 줄 것으로 생각된다.
 
논  평
 
고혈압, 고지혈증, 비만을 주 요소로 하는 대사증후군의 가장 큰 위험은 심혈관계 질환과 당뇨병 발생의 증가이다. 레닌-안지오텐신계(RAS)의 활성화가 이들 합병증 발생의 근간이 되는 기전이다. 따라서 고혈압을 주축으로 하는 대사증후군 환자에 안지오텐신 전환효소 억제제(ACEi) 또는 안지오텐신 수용체 차단제(ARB)를 사용하면 합병증 예방에 매우 효과적이다. 최근에 새로운 ARB인 telmisartan이 peroxisome proliferator-activated receptor-γ(PPAR-γ)의 patrtial agonist로 작용한다는 연구 보고가 나오고 있다. PPAR-γ는 인슐린 감작제(insulin sensitizer)로서 인슐린 예민도를 증가시키고, 지방산/중성지방을 감소시키며, HD-콜레스테롤을 증가시키는 역할을 한다(Fig. 1).
 

 
따라서 고혈압을 주축으로 고지혈증, 비만을 동반한 고위험 고혈압+대사증후군의 경우에 telmisartan은 RAS의 차단에 의한 항고혈압 효과 이외에 당뇨 및 지질대사 이상의 개선 효과를 볼 수 있을 것으로 생각된다. Telmisartan의 이런 기전에 대한 가설이 2005년 medical hypotheses에 소개되어 내용을 전한다.
 





관련 연제
 
1. 대사증후군을 동반한 고혈압 환자에서 telmisartan과 losartan의 대사 효과