씨케이리제온 “신규 알츠하이머 발병 주요인자 발굴”

윈트신호전달계 활성 회복을 통한 알츠하이머 환자의 신개념 치료법 제시

조직재생 전문기업인 ㈜씨케이리제온(CK Regeon Inc.; 대표이사 최강열/ 연세대 생명공학과 교수)은 윈트신호전달계의 음성되먹임인자인 CXXC5가 알츠하이머 발병을 유발하는 근본 원인 인자임을 발견했으며, 알츠하이머 질환에서 낮아져 있는 윈트신호전달계 (Wnt signaling pathway)를 회복시켜 작동하는 경구용 알츠하이머 치료용 혁신형 신규물질을 개발했다고 밝혔다. 

알츠하이머는 퇴행성 뇌질환의 일종으로 인구 고령화에 따라 사회적 문제로 대두되고 있다. 현재 알츠하이머병의 원인은 신경세포 바깥에 베타아밀로이드 (β-amyloid)의 축적, 신경세포 내에 타우 (Tau) 단백질 과인산화로 인한 신경세포 소실과 엉김, 염증반응, 또한 최근에는 제 2형 당뇨병으로 인한 뇌의 인슐린저항성 증가 등 대사이상이 주요 원인으로 보고되고 있다. 하지만 아직 알츠하이머에 대한 구체적이고 근본적인 원인은 밝혀지지 않고 있다.

베타아밀로이드를 타겟으로하는 항체 치료제 등 알츠하이머의 주요원인으로 밝혀진 인자들을 타겟으로 한 물질들은 효능과 안전성 문제로 개발이 대부분 실패했으며 현재로서는 근본적인 치료제가 없는 상황이다. 

따라서 알츠하이머 치료제에 대한 의학적 미충족수요가 매우 높고 이에 대한 새로운 타겟을 이용한 치료제 개발이 절실한 상황이다.

윈트신호전달계는 포유류의 초기발생단계는 물론, 성체에서 사고 및 질환으로 손상된 조직재건 등에 기여하는 중요한 재생신호전달계로 알츠하이머 환자조직세포에서 억제돼있으며, 이 신호전달계를 타겟으로하는 치료제 개발은 매력적으로 여겨져 왔다. 하지만 암과의 연관성 등으로, 안전하게 윈트신호전달계를 회복 시키는 것이 신약개발의 한계로 여겨지고 있다. 

연구진은 윈트신호전달계의 활성을 억제하는 CXXC5라는 음성되먹임조절인자(negative feedback regulator)가 알츠하이머 병을 일으키는 중요 원인임을 발견했고, 신규 플랫폼기술을 이용해, CXXC5의 기능을 제어 하는 방법을 개발했고, 이를 ‘안전하게 윈트신호를 활성화시키는 혁신 알츠하이머 치료제 개발방법’으로 제시했다.

먼저 연구진은 알츠하이머 환자의 해마 (hippocampus)와 전액골피질 (prefrontal cortex) 조직에서 특히 구성세포의 세포질에서 CXXC5가 크가 증가돼 있고, 윈트신호활성 (β-catein으로 확인)이 감소돼 있음을 발견했다.

알츠하이머 환자와 유사하게 인간 APP 및 PSEN1 돌연변이 유전자가 형질전환된 5xFAD 모델 생쥐의 동등한 뇌 조직에서 CXXC5의 증가와 윈트신호전달 활성감소를 확인했다. 또한 CXXC5의 양이 Th S, GABA, Iba-1 같은 질환 마커들과 비례적으로 증가한다는 결과는 CXXC5와 알츠하이머 질환의 관계를 구체화 해 줬다. 베타아밀로이드 (β-amyloid)와 인산화 타우 (p-Tau)와 연계한 이어진 메카니즘 연구를 통해서 CXXC5의 증가에 의한 윈트신호전달계의 활성억제를 알츠하이머 병의 근본 원인으로 제시했다.

노화과정 특히 5XFAD 알츠하이머 모델 생쥐에서 노화가 진행 됨에 따라서, 뇌조직 세포에서 CXXC5가 점차적으로 증가하며, 반대로 윈트신호활성이 감소됨을 밝힘으로서, CXXC5단백질의 과발현에 의한 윈트신호전달계의 억제가 알츠하이머병의 근본 원인임을 다시 확인했다. 

또한 연구진은 CXXC5가 소실된 5xFAD 생쥐인 “Cxxc5 -/- /5xFAD” 생쥐를 만들어 분석한 결과 이 생쥐는 베타아밀로이드 플라크 축적, 신경 염증 등 알츠하이머 마커가 사라지며 알츠하이머 표현형이 개선되는 것을 확인했다.

연구진은 오랜 R&D를 거쳐서 확보한 저분자화합물인 KY19334을 알츠하이머 표현형이나타나는 시기의 5xFAD에 4주간 경구 투여한 결과, 베타아밀로이드의 축적이 크게 감소했고, 중요 알츠하이머 마커들의 감소와 함께 신경 염증 등이 개선됐다.

또한 활동 및 행동개선 여부를 밝히기 위해, Y-maze, Morris water maze (MWM), Contextual fear conditioning (CFC) 등의 방법들을 이용하여 살펴본 결과 이들 행동 지표들이 모두 정상에 가까운 수준으로 회복된 것을 확인했다.

이와 같은 알츠하이머 마커와 행동의 개선은 CXXC5-Dvl 단백질-단백질 결합억제를 통해 CXXC5의 기능 저해를 통한 윈트신호전달계 활성 회복이 윈트신호전달계에 의해 조절되는 조직재생 및 신경발생 인자들의 유전자를 발현시켜 신경세포 재생을 통한 조직재건을 통해 치료효과가 나타난 것으로 판단되며, 향후 CXXC5의 기능을 제어하는 새로운 패러다임의 알츠하이머 치료제 개발 가능성을 시사한다.

연구진은 세포질 내의 CXXC5 과발현에 의한 윈트신호전달계의 활성화 억제를 통한 뇌질환과 조직재생관련 타겟유전자들의 발현억제에 의한 베타아밀로이드 축적, 타우단백질의 인산화 등을 알츠하이머병의 중요 원인이고, 이 재생성 신호전달계의 활성억제에 의한 조직재생기능의 소실됐기 때문에 치료가 어려움을 알아 냈다. 이어지는 오랜 연구를 통해 CXXC5가 윈트신호를 조절하는 핵심 기작인 Dvl 단백질과의 결합 억제를 통해 억제된 윈트신호전달계를 회복시키는 새로운 치료제 개발 방법을 제시했다.

CXXC5-Dvl 단백질-단백질 결합을 억제하는 저분자화합물들이 오랜 R&D를 통해 개발됐다. 이어진 연구를 통해 개발된 후보물질들은 사람의 알츠하이머를 모사하는 대표적인 모델동물인 5XFAD 동물에서 알츠하이머 마커는 물론 행동이상을 크게 개선함으로써, 알츠하이머 병을 치료하는 혁신형 치료제로 개발 될 가능성이 제시됐다.

이같이 개발된 KY19334와 유사기능 화합물들은 주) 씨케이리제온 (CK Regeon Inc.)을 통해 현재 혁신신약 (first-in-class) 약물로 개발되고 있다.  ㈜씨케이리제온은 재생의학 (regenerative medicine) 관점을 기반으로 CXXC5-Dvl 단백질-단백질 결합(PPI) 감지 플랫폼 기술 개발 및 이를 이용한 저분자화합물 라이브러리 스크리닝 기술을 이용해 발굴 개량된 저분자화합물들에 대해 전임상 연구를 수행했고, 임상시험을 위한 준비를 하고 있다. 

현재 개발중인 CXXC5-Dvl 단백질결합 물질들은 CXXC5의 과발현으로 인해서 윈트신호전달계가 활성화되지 않아서 손상된 조직이 재생 되지 않는 알츠하이머병은 물론 비알콜성지방간염(NASH) 치료제로 개발되고 있으며, 경피용으로는 역시 미충족 수요가 큰 모낭재생이 필요한 심각한 탈모 (대머리) 치료를 위한 혁신형 치료제로 개발되고 있다.