우리나라는 바이오시밀러만?

혁신 항체의약품 기술 개발하는 국내 제약사

지난 20일 한올바이오파마의 자가면역질환 항체신약의 기술이전은 제약계의 이슈였다. 셀트리온, 삼성바이오에피스와 같이 바이오시밀러에서 강세를 보였던 우리나라 제약계에서 한미약품의 기술이전 소식 이후 오랜만에 들려온 반가운 소식이었다. / 이에 메디포뉴스는 항체신약이란 무엇이고, 우리나라 제약회사의 주요 항체 의약품 개발 동향을 살펴보기 위해 11월 식약처에서 발간한 ‘혁신 항체의약품 개발 및 규제 동향 보고서’ 내용 중 일부를 소개한다. [편집자 주]

◆혁신 항체의약품은 약효 개선을 위해 단일클론 항체가 변형된 것 

항체의약품은 단일클론 항체를 정제한 것이다. 단일클론 항체란 항원에 대하여 형질세포가 B림프구를 활성화시킨 후, 특이 항원에 대해서만 생성되는 것이다. 항체는 단백질로 구성돼 있는데, 이러한 항체 단백질은 특정 포유류 세포주에서 생성된다. 이 세포주의 유형과 기원에 따라 ▲마우스 항체▲키메라 항체▲인간화 항체▲완전 인간 항체로 분류된다. 

혁신 항체의약품은 더 발전된 형태의 약을 만들기 위해 단일클론 항체의 구조를 변형시킨 것이다. 이러한 구조변형을 통해 표적 항원 및 항원 결정부에 대한 특이성을 증가시키고, 반감기를 늘린다. 또한 다양한 항원을 대비하기 위해 단일클론 항체가 조작돼 혁신 항체의약품이 된다. 이러한 혁신 항체의약품은 크게 ▲항체-약물 중합체(Antibody-drug conjugate; ADC) ▲조작 항체(Engineered Ab) ▲이중 특이적 항체(Bispecific Ab) ▲항체 절편(Antibody fragment)및 항체 유사 단백질(Antibody Like Protein; ALP) ▲항체 바이오시밀러로 분류된다. 

‘ADC’는 표준 단일클론 항체가 공유결합된 링커를 통해 세포 독성 저분자 약물이 결합된 항체다. 이러한 구조를 통해 세포 독성 약물의 표적 전달을 가능하게 한다. ‘조작 항체’는 단일클론 항체의약품의 glycosylation 또는 아미노산 패턴이 변형된 구조다. 이를 통해 면역반응을 통해 종양을 사멸시키거나 반감기를 개선해 약효를 증대시킬 수 있다. ‘이중 특이적 항체’는 말 그대로 항원 2개에 동시에 결합할 수 있어 표적 특이성을 늘린 것이다. ‘항체 절편’은 단일클론항체를 분리하면 항체 절편과 항체와 유사한 특성을 가진 대체 스캐폴드로 분리할 수 있다. 이 둘을 이용해 혁신 항체 의약품을 만드는 것이다. 

◆기술이전의 대명사 될까? - 한올바이오파마의 ResisteinTM플랫폼과 HL036

한올바이오파마는 혁신 항체신약을 만들기 위해 ‘ResisteinTM플랫폼’을 이용해 안구건조증 치료제 HL036를 개발 중이며, 미국 FDA로부터 9월 28일 임상 2상을 승인 받았다. 또한 우리나라에서는 서울대병원 임상시험센터와 임상1상을 진행했고 이를 통해 안전성과 국소내약성 등에 문제가 없음이 확인됐다. 또한, HL036에 대해 9월 중국의 HarbourBioMed와 총액 900억 원 규모의 기술 이전 계약을 체결했다. 

Resistein 기술을 적용해 만든 HL036은 TNF 수용체 절편으로 항-TNF 바이오베터 점안제다. 현재 안구건조증과 포도막염을 치료하기 위해 대웅제약과 공동개발 중이며, 안구건조증 치료제 1위인 Allergan의 Restasis와 HL036을 비교한 실험에서 염증억제 효과가 2-3배 높게 나타났다는 것이 동향 보고서에 언급됐다. 

◆기술이전의 원조 – 한미약품의 LABSCOVERY플랫폼과 PENTAMBODY

LABSCOVERY 기술이 적용된 지속형 당뇨신약 퀸텀 프로젝트 3건은 2015년 다국적 제약사 사노피와 총 4조 8,000억원 규모로 기술수출 계약을 맺었다. 물론 3건의 프로젝트 중 주1회 투여하는 랩스인슐린의 권리는 사노피로부터 반환 받았고, 에페글레나타이드의 단계별 수수료는 감액됐다. 하지만 여전히 퀸텀 프로젝트는 한미약품 신약 개발의 핵심이라는 것이 동향 보고서의 설명이고, 일각에선 임상 2상을 마친 뒤, 조만간 임상 3상이 개시될 것이라는 업계 전망이 있다. 실제로 24일 에페글레나타이드 신약 글로벌 임상 3상을 시작했다. 

한미약품은 LABSCOVERY플랫폼을 이용해 혁신 항체 신약을 만든다. LABSCOVERY 플랫폼은 단백질 의약품의 반감기를 늘려 약의 투여 횟수를 줄이고, 투여량과 투여 주기를 줄여 부작용을 완화하고 효능을 개선하는 기술이다. LABSCOVERY를 통해 개발된 약물은 ‘비당쇄화 Fc단편+링커+치료용 의약품’을 구성돼, 면역원성을 최소화하고 용해도 및 생체이용률을 높인다. 또한 이 플랫폼을 이용해 개발한 약물은 단량체로 구성돼, 바이오 신약의 반감기를 획기적으로 증가시킬 수 있다는 것이 동향 보고서의 설명이다.  

한편, 한미약품에서는 이중 특이적 항체의약품 PENTAMBODY도 개발 중이다. PENTAMBODY는 표적항암치료와 면역항암치료를 동시에 하는 효과를 얻을 수 있는 약물로, 면역세포를 암세포로 유도하는 작용기전을 가진다. 아직 관련된 임상은 진행되지 않았지만 3월 중국 이노벤트 바이오로직스와 공동연구 협약을 맺었고, 2019년에 임상 1상 진입을 목표로 하고 있다는 것이 동향 보고서의 언급돼 있다. 

◆바이오시밀러 기반으로 혁신 항체의약품 만들까? – 알테오젠의 NexPTM 융합 플랫폼

알테오젠은 체내 반감기를 증가시킨 NexPTM 융합 플랫폼에 인간성장호르몬을 적용한 지속형 인간성장호르몬에 대한 유럽 특허를 26일 획득했다고 밝혔다. 7월에는 식약처로부터 성인성장호르몬결핍증 환자를 대상으로 한 임상 2상도 국내 3개 대학병원과 진행하고 있다. 또한 2018년에는 소아용 임상 2상을 준비 중이라고 알테오젠 측은 전했다. 

현재 이 플랫폼을 활용한 성장호르몬은 CJ헬스케어와 공동개발 중이고, 혈우병 관련한 Ⅶa 인자에 이 플랫폼을 적용한 후보물질도 개발 중이라고 동향 보고서는 전한다. 알테오젠은 바이오시밀러와 혁신 바이오베터 등을 연구개발하고 있으며, 현재 해외 제약사와 항체 바이오시밀러를 공동개발 하고 있다. 이와 함께 혁신 지속형 바이오베터 기술 플랫폼을 자체적으로 개발해 항체-약물 접합 기술인 ‘NexMabTM ADC 기술’을 이용해 항체 바이오베터를 개발하고 있다. 항체 바이오베터는 기존 제품을 특성을 향상시키기 위해 특정 방법으로 조작된 항체를 일반적으로 이르는 용어다. 

이처럼 우리나라 제약사는 바이오시밀러 기술력을 바탕으로 혁신 항체신약에 한 걸을 더 다가서고 있다.