[순환기내과] 칼슘차단제의 강압효과와 항협심증 효과 및 적응증은 무엇인가?

조 명 찬

 

충북대학교병원 순환기내과

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

칼슘길항제의 강압 효과

 

 

칼슘이온은 심근이나 혈관 평활근 세포의 정상적인 수축작용에 중요한 역할을 한다. 칼슘길항제는 voltage-sensitive L-type calcium channel을 비경쟁적으로 차단함으로써 심근과 혈관 평활근 세포막에 있는 slow channel에 작용하여 칼슘이온의 유입을 차단하거나 calcium channel의 회복속도를 늦춤으로써 칼슘이온의 흐름을 차단한다. 칼슘길항제는 크게 dihydropyridine(DHP, nifedipine), phenylalkylamine(verapamil), modified benzothiazepine(diltiazem)의 3가지로 분류하며, phenylalkylamine계 칼슘길항제는 DHP계 칼슘길항제에 비해 calcium channel 회복속도를 크게 늦춰 심박동 조율 및 전도 억제 효과를 나타낸다.

 

칼슘길항제는 고혈압치료에서 가장 많이 사용되는 약제로 biased observational study에 근거를 둔 칼슘길항제에 대한 여러 가지의 심각한 부작용에 대한 주장은 ALLHAT을 포함하는 여러 무작위 임상연구의 자료에 의해 부인되었다. 즉, ALLHAT의 결과에 의하면 고혈압 환자에게 칼슘길항제를 투여하면 관동맥사고의 발생은 이뇨제나 ACE 억제제를 투여할 때와 비교하면  비슷하였고, 심혈관질환과 관련없는 사망률은 오히려 이뇨제나 ACE 억제제에 비해 현저히 낮았었다.   

 

 

1. 작용기전

 

현재 사용되는 모든 종류의 칼슘길항제는 L-type voltage-gated plasma membrane channel에 작용하나 작용 부위나 효과는 달리 나올 수 있다(Fig. 1).

 

 

Dihydropyridine 계열 칼슘길항제(DHP-CCB)는 말초혈관의 확장기능이 매우 크며, 심장의 자동능, 전도 및 수축력에는 거의 효과가 없다.

 

Non-DHP-CCB인 verapamil이나 diltiazem 등은 강압효과가 있으면서 혈관확장과 관련된 부작용인 안면홍조나 하지부종은 매우 적은 것으로 알려져 있고, 심장의 자동능, 전도 및 수축력에 영향을 미쳐 서맥과 수축기능장애를 유발할 수 있으므로 베타차단제와 함께 사용하거나 전도 장애가 있는 경우에는 조심스럽게 사용하여야 한다.

 

 

2. 임상에서의 사용

 

칼슘길항제는 모든 연령과 인종에 항고혈압 효과를 나타낸다. DHP-CCB는 무작위 임상연구들의 메타분석 결과 위약에 비해 심혈관사고나 사망률을 현저하게 줄이며, 특히 다른 계열 약제에 비해 뇌졸중의 예방에는 매우 효과적이나 이와 반대로 심부전의 발생은 다소 증가시킨다. 칼슘길항제는 젊은 사람에서 보다 고령의 고혈압 환자에서 강압효과가 더욱 현저하기 때문에 뇌졸중의 예방효과가 더욱 크게 작용하는 것으로 생각되며, 칼슘길항제는 타 인종에 비해 흑인의 경우 강압효과가 크다. 그러나 혈압강하효과가 같은 수준에서는 약제에 따른 심장보호효과의 차이는 없는 것으로 알려져 있다. 칼슘길항제는 아마도 renal afferent artery의 혈관확장에 의해 초기에 natriuresis를 일으킬 수 있는데, 이런 작용이 이뇨제의 병용사용을 줄일 수 있다. 대부분의 연구에서 대부분의 항고혈압제는 이뇨제 투여를 추가하면 강압효과가 향상되지만, 칼슘길항제는 식이 소듐 제한에 의해 오히려 강압효과가 감소될 수 있다.

 

칼슘길항제 사용에 있어서 당뇨병과 신기능장애가 있는 고혈압 환자에서도 유용하게 사용될 수 있다. Systolic Hypertension in European(Syst-Eur) trial에서 제2형 당뇨병을 가진 고혈압 환자를 대상으로 DHP-CCB인 nitrendipine을 투여하였을 때 과거 SHEP trial에서 보고하였던 이뇨제의 심혈관사고의 예방효과 보다 더 우월함이 확인되었다. HOT trial 중 1,501명의 당뇨 환자를 대상으로 felodipine을 투여하였을 때 중요한 심혈관사고를 51%나 줄일 수 있었다.

 

ALLHAT trial에 등록된 약 12,000명의 당뇨 환자를 대상으로 amlodipine을 투여한 군의 심혈관 예방효과는 ACE 억제제나 이뇨제를 투여한 군과 유사하였다. 신기능장애가 있는 고혈압 환자에서 ACE 억제제나 ARB가 1차 약제으로 선택되어야 하는 것은 분명하나, 확실한 혈압조절이 추가적인 신기능 손상을 막을 수 있으므로 혈압조절을 위해 다른 추가적인 약제가 필요할 때 이뇨제가 2차 약제로, 칼슘길항제가 3차 약제로 선택되어질 수 있다.

 

Non-DHP CCB가 단백뇨를 줄이는데 효과적이라는 점 때문에 몇몇 연구자들은 non-DHP CCB를 꼭 사용할 것을 주장하기도 한다. DHP-CCB의 사용이 ACE 억제제나 ARB의 신보호기능에 악영향을 끼치지는 않으며, ALLHAT trial에 의하면 DHP-CCB의 사용이 이뇨제나 ACE  억제제보다 사구체여과율(estimated GFR)로 예측되는 신기능 보호에 더 효과적이라는 보고가 있다.

 

 

 

칼슘길항제의 항협심증 효과

 

 

1. 작용기전

 

협심증 환자에게서 칼슘길항제의 효과는 심근산소요구량의 감소와 산소공급을 개선하는 효과를 통하여 나타난다. 특히 관상동맥의 경련에 의한 변이형 협심증, variable-threshold angina, 작은 관상동맥의 확장능이 감소되어 생기는 미세혈관 협심증 같은 vasospastic 하거나 vasoconstriction component가 있는 환자에게 칼슘길항제가 매우 도움이 된다(Fig. 2).

 

 

칼슘길항제는 그 자체로만 사용하던지 혹은 베타차단제나 질산염제제 등과 병용투여함으로써 항협심증 효과를 나타낸다.

 

칼슘길항제는 전신 동맥 및 관상동맥의 혈관평활근 세포를 이완시키며, 한편 심근으로 칼슘이온의 유입을 차단함으로써 심근 수축을 저하시킬 수 있으나, 이는 칼슘길항제에 의한 저혈압에 의해 교감신경계가 항진되고 말초혈관이 확장됨으로써 상쇄된다. 그러나, 유의한 좌심실 수축기능저하 환자에서는 칼슘차단제의 사용에 주의하여야 한다. 대부분의 칼슘길항제는 작용시간 및 간에서의 대사가 빨라서 생체이용률이 13~52% 정도이고 반감기는 3~12시간 정도이나, amlodipine과 felodipine은 긴 반감기를 갖고 있어 1일 1회 용법 사용이 가능하며 nifedipine이나 diltiazem과 같은 약물은 서방형을 사용한다.

 

2. 항동맥경화 작용

 

고지혈증에 의해 유발되는 평활근 세포의 칼슘이온 투과성 변화가 동맥경화의 발생에 관여하므로, 칼슘길항제가 동맥경화를 억제할 수 있다는 가설이 1970년대부터 있어왔으나 아직까지 일치된 의견은 없다. 실험적연구에서 amlodipine과 같은 지질친화성 2세대 칼슘길항제가 혈관내피 세포기능의 향상, 혈관 평활근 세포의 증식과 이동의 억제, 세포막 변화의 개선 효과 등이 증명되었다. 관상동맥질환 환자에게서 amlodipine 투여군은 위약투여군에 비해 관상동맥의 병변은 차이가 없었지만 경동맥의 내막-중막두께로 확인한 경동맥 동맥경화는 덜 진행함을 확인하였다. 동맥경화 병변의 진행이나 재협착 등에 관해서 1세대 및 차세대 칼슘길항제의 효과에 대해서는 아직 논란의 여지가 있지만, 칼슘길항제가 동맥경화에 대한 억제효과가 있을 것이라는 연구들이 진행 중이다.

 

 

 

칼슘길항제의 종류 및 적응증

 

 

1. Nifedipine

 

DHP 계열인 nifedipine은 verapamil이나 diltiazem과 비교하여 특히 혈관 평활근 세포를 이완시키는 효과가 뛰어나다. 실험적으로는 타 칼슘길항제들과 마찬가지로 심근과 전도로에 영향을 미쳐 negative chronotropic, inotropic, dromotropic(on AV conduction) effect가 나타낼 수 있지만, 이보다 낮은 농도에서 강력한 혈관이완 효과가 먼저 나오므로 임상에서 사용하는데 특별한 문제가 되지 않는다. 다만 만성 심부전 환자에게서 nifedipine이 심부전을 악화시켰다는 보고는 있다.

 

협심증 환자에게서 nifedipine의 효과는 후부하를 감소시켜 심근산소요구량을 감소시킬 뿐만 아니라 관상동맥 자체를 이완시켜 산소 운반을 증가시킴으로 나타난다. 경구용 캡슐형 nifedipine은 투여 20분 안에 효과를 나타내지만 현재 저혈압 같은 부작용으로 인해 더 이상 추천되지 않는 약물이다. 서방형 제제는 약물전달방법을 gastrointestinal therapeutic system(GITS)을 이용하여 nifedipine 30mg, 60mg, 90mg 등이 있으며 1일 1회 용법으로도 24시간 동안 비교적 일정하게 농도가 유지되고, 혈장 내 steady state는 보통 투여 48시간 내에 도달하고, 만성 안정형 협심증, 변이형 협심증, 고혈압 등의 치료에 사용된다.

 

Nifedipine 서방형 제제는 단독으로 혹은 베타차단제와 병용하여 투여하면 협심증 증상이 개선되고 홀터모니터상 항허혈 효과를 나타낸다. 부작용은 15~20%에서 나타날 수 있으며 약 5%의 환자는 부작용으로 인해 약제 복용을 중단하기도 한다. 대부분의 부작용은 전신 혈관 이완작용과 관련하여 두통, 현훈, 심계항진, 저혈압, 얼굴 화끈거림, 다리 부종(심부전과 관계없이) 등의 증상이며, 약 5%의 환자에서 위장관계 부작용인 오심, 구토와 같은 증상을 호소하기도 한다. 드물게 심한 관상동맥 협착 병변이 있는 환자에게서 nifedipine 복용 후 과도한 혈압저하에 이은 반사성 빈맥 등으로 인해 협심증을 악화시킨 보고도 있다. 이러한 이유로 nifedipine은 베타차단제와 조합하였을 때가 nifedipine 만을 단독으로 사용하였을 때보다 효과가 뛰어나며, 이러한 대부분의 부작용은 서방정을 사용하면서 감소하였다.

 

 

고혈압과 관련된 수개의 case-control study에서 속효성 nifedipine이 사망률을 증가시킨다는 보고들이 있었다. 그러나 무작위 위약 대조군 연구인 ACTION 연구에서 대부분 베타차단제를 복용하고 있던 7,665명의 안정형협심증 환자들을 대상으로 nifedipine GITS 복용군과 대조군으로 나누어 평균 4.9년을 비교하였으며, 사망률, 심근경색, 불응성 협심증, 새로운 심부전, 뇌졸중 혹은 말초혈관 재관류율을 비교하였으나 차이가 없었으나 관동맥우회술의 필요성은 감소시켰다. 따라서 long-acting nifedipine은 질산염 제재의 복용유무와 관계없이 베타차단제를 복용하고 있으나 협심증의 증상이 있는 만성 관상동맥질환 환자에게 유용하고 안전하게 사용할 수 있는 항협심증 약물이며, 속효성 nifedipine을 정규적으로 사용하는 것은 피해야 한다.

 

강력한 혈관 이완작용으로 인해 nifedipine은 혈압이 낮거나 중증 대동맥판 협착증, 베타차단제를 복용하고 있지 않은 불안정형 협심증 환자에게는 금기증이 될 수 있다. Nifedipine이나 2세대 dihydropyridine 계열의 칼슘길항제들은 동성 서맥, 동기능부전증후군, 방실차단이 있는 환자들, 그리고 베타차단제를 복용하고 있는 환자에게 협심증 증상 개선을 위해 추가적인 약물이 필요한 경우 선택약이 될 수 있는데, 이는 nifedipine이 verapamil이나 diltiazem 등과 비교하여 심근 수축력, 맥박이나 방실 전도에 미치는 영향이 미약하기 때문이다. Nifedipine을  prazocin과 동시에 사용할 경우 과도한 저혈압이 발생할 수 있으며 cimetidine이나 phenytoin과 같은 약물과 사용할 경우 생체이용률이 증가하게 된다. 변이형 협심증의 경우 nifedipine의 갑작스러운 중단은 협심증 증상의 빈도나 기간을 연장시킬 수도 있다.

 

 

2. Verapamil 

 

Verapamil은 전신 혈관, coronary resistance vessel과 large coronary conductance vessel을 이완시키며, 심박수를 감소시키고 심근 수축력을 저하시킴으로 심근산소요구량을 감소시킴으로써 만성 안정형협심증 환자에게 효과를 나타낸다. Verapamil은 만성 안정형 협심증 환자에서 협심증의 빈도나 운동 기간을 연장시키는 효과를 나타내며 베타차단제와 동반으로 사용하는 경우 추가적인 이득이 있다. INVEST(International Verapamil-Trandolapril Study)에서 고혈압과 관상동맥질환 환자에게 서방형 verapamil/trandolapril 복용군과 atenolol/이뇨제 복용군을 비교하였을 때 사망률, 심근경색, 뇌졸중에 대해 동등한 결과를 보여주었다. 분리한 심근세포에서는 verapamil이 수축력을 유의하게 저하시킴에도 불구하고 정상 심근 수축력을 가진 환자에서는 심근수축력의 저하가 현저하지는 않아 사용이 가능하나 심근수축력에 저하가 있는 환자에게는 심박출량의 감소와 좌심실 충만압의 증가를 일으켜 심부전의 악화의 원인이 될 수 있다. 임상적으로 사용하는 용량에서도 verapamil은 전도에 관련된 심근 세포로의 칼슘 유입을 감소시켜 서맥이나 방실전도장애를 일으킬 수 있어 방실전도장애, 동기능부전증후군, 심부전, digitalis 혹은 quinidine 독성 등의 환자에게서는 금기이다.

 

Verapamil의 일반적인 시작 용량은 보통 40~80mg을 1일 3회 복용하고 최대 1일 480mg 까지 사용할 수 있으며, verapamil 서방정은 보통 1일 120~240mg bid로 시작할 수 있으며 보통 1일 유지용량은 240~360mg이다. Verapamil은 여러 가지 다른 약제들과 상호작용이 있어 베타차단제를 사용하는 경우 정주용 verapamil은 사용하지 않고, 마찬가지로 verapamil을 사용하는 경우 정주용 베타차단제를 사용하지 않는다. 두 가지 약제를 동시에 경구용으로 사용할 수 있으나 서맥성 부정맥이나 심근 수축력 저하를 주의해야 한다. Verapamil의 생체이용률은 cimetidine이나 carbamazepine과 복용 시 증가되며 cyclosporin이나 digoxin과 복용 시 혈장 농도가 증가하게 되고 quinidine과 prazocin과 복용하는 경우 과도한 저혈압이 발생할 수 있다. Phenobarbital과 같은 hepatic enzyme inducer 약제들과 복용하는 경우 verapamil의 효과가 감소될 수 있고 verapamil은 항부정맥 약제인 dofetilide와 복용하는 것은 피해야 한다. Verapamil의 부작용은 대략 10% 정도로 전신 혈관 이완과 관련하여 저혈압, 안면 홍조, 변비나 오심과 같은 위장관계 부작용, 두통과 현훈과 같은 중추신경계 부작용이 있다. Gingival hypertrophy와 같은 드문 부작용은 대부분 약제 복용 이후 1~9개월 이후 나타난다.

 

 

3. Diltiazem

 

Diltiazem의 작용은 nifedipine과 verapamil의 중간 정도에 해당하여 임상적으로 사용하는 용량에서 diltiazem은 nifedipine 보다 약한 혈관 이완작용을 나타내며 verapamil 보다 약한 동결절, 방실 결절 그리고 심근 효과를 나타내므로 diltiazem은 부작용이 적다. Diltiazem은 안정 시 그리고 운동 중에 혈압을 낮추어주는 전신 혈관 이완작용을 하며, 심근허혈을 유발시키는 부하의 역치를 증가시키고, 또한 심근 산소 운반을 증가시킨다. 비록 diltiazem이 안정 시 epicardial coronary artery의 혈관 이완능력이 미약하다고 하지만 혈류에 제한이 있는 관상동맥 협착의 원위부의 심근 내막에 관류를 증가시킬 수 있으며, 운동에 의해 유발되는 관상동맥 수축에도 예방효과도 있다. 만성 협심증 환자에서 diltiazem의 최고 용량을 사용하였을 때 안정 시 심박수는 감소하나 운동 시 증가하는 최고 혈압에는 영향이 없으며 증상이 발현할 때 까지의 운동기간은 증가한다.

 

Diltiazem 서방정 제제는 고혈압과 협심증 환자에게 120mg qd로 시작하여 180~360mg qd까지 증량하며, 최대 혈압강하 효과는 약물 복용 14일까지 나타나지 않을 수 있다. Diltiazem은 매우 효과 있는 항협심증 약물로 variable-threshold angina에서 안정 시 맥박을 느리게 하여 atenolol 만큼 흉통 없이 운동하는 기간을 연장시키는 효과가 있다. 고용량으로 사용하고 있는 질산염제제나 베타차단제에 고용량의 diltiazem을 추가하여도 비교적 안전하며, 운동기간 그리고 안정 혹은 운동 시 좌심실 구출률을 증가시킨다.

 

주된 부작용은 혈관 이완작용과 연관하여 다른 칼슘차단제와 유사한 증상이 나타나지만 1일 240mg을 넘지 않는다면 비교적 빈도가 적다. Verapamil과 마찬가지로 diltiazem은 동기능부전증후군이나 방실전도장애가 있는 환자에게 주의해야 하며 좌심실부전이 있는 환자에게서 diltiazem은 심부전을 유발하거나 악화시킬 수 있다. Diltiazem은 베타차단제와 동시에 복용하였을 때 negative inotropic, chronotropic, dromotropic effect가 강화될 수 있으며 flecainide나 cimetidine과 복용 시 생체이용률이 증가하고 cyclosporin, carbamazepine, lithium carbonate와 복용 시 혈장 농도가 증가된다. Diltiazem은 disopyramide와 복용 시 심한 동기능 저하를 가져올 수 있으며 특히 신부전이 있는 환자에게서 digoxin clearance를 저하시킬 수 있다.

 

 

4. Amlodipine

 

제2세대 칼슘길항제는 nifedipine을 기반으로 하는 dihydropyrindine 유도체이며 nicardipine, isradipine, amlodipine, felodipine, nimodipine, nisoldipine, nitrendipine 등이 있으며, 각각 효과, 조직 특이도, 약동학 면에서 다르지만 일반적으로 1세대 칼슘길항제보다 더 큰 혈관특이도를 가지고 있기 때문에 강력한 혈관 확장제이다. Amlodipine은 nifedipine보다 지질 친화성이 적어 효과가 천천히 발현되며 반감기 36시간으로 작용시간이 길며, 관상동맥 및 말초 혈관을 확장시키므로 고혈압을 동반한 협심증 환자 치료에 효과적이다. Amlodipine은 1일 1회 용법으로 항고혈압 또는 항협심증 약제로 사용하며, 운동 유발 협심증 환자를 대상으로 한 무작위 위약 대조군 연구에서 amlodipine은 매우 효과적이었고, 관상동맥 환자를 대상으로 한 2개의 연구에서 amlodipine은 중요한 심혈관계 사고의 위험도를 낮추었다.

 

정상혈압을 가진 안정형협심증 환자 2,000명을 대상으로 한 CAMELOT(Comparison of Amlodipine versus Enalapril to Limit Ischemic Occurrences of Thrombosis) 연구에서 2년 후 발생한 심혈관사고는 치료약 투여군 사이에서는 유의한 차이가 없이 amlodipine 투여군이 16.5%, enalapril 군이 20.2% 발생하였으나, 위약투여군에 비해서는 amlodipine 투여군이 31%(p=0.003), enalapril 군이 15.3%(p=0.16) 감소하였다.

 

Amlodipine은 미약한 negative inotropic 효과를 가지고 있어 좌심실 부전이 있는 만성 협심증 환자에도 꽤 유용하다. Amlod- ipine의 통상 용량은 1일 1회 5~10mg이며 간 질환자나 노인들은 감량이 필요하다. 혈압강하효과는 복용시작 이후 24~48시간이 지나도 나타나지 않을 수 있으며, 혈장에서 steady-state에 도달할 때 까지는 7~8일이 소요된다.

 

 

5. Nicardipine

 

Nicardipine의 반감기는 nifedipine과 유사한 2~4 시간이지만 혈관 특이도는 더 크다. Nicardipine은 항고혈압 및 항협심증 약으로 1일 3회 복용하여야 하며 서방정으로 사용하는 경우 1일 2회 용법으로 사용되고, 만성 안정성 협심증환자에서는 varapamil이나 diltiazem과 유사한 효과가 나타나며 베타차단제와 병용하는 경우 그 효과가 강화된다.

 

 

6. Felodipine과 Isradipine

 

미국 FDA에서는 상기 약물이 항고혈압제로는 공인되었으나 항협심증 약제로는 인정이 되지 않는다. 만성 안정성협심증에서 felodipine은 nifedipine과 유사한 효과를 보인 보고가 있으며, felodipine은 nifedipine 보다 혈관 특이도가 좋으며 calcium channel agonist 특성이 있어 경미한 심근 수축력 상승효과를 보인다. Isradipine은 nifedipine보다 반감기가 길고 혈관 민감도가 더 크다.