[소화기내과] 만성 B형 간염의 조기치료 및 장기적인 관리

김 병 호 경희의대 경희대병원 내과 Byung-Ho Kim, M.D. & Ph.D. Dept. of Internal Medicine, Kyung Hee University Hospital, Kyung Hee University College of Medicine.

서 론 간질환은 암, 뇌혈관질환, 심장질환, 당뇨병에 이어 5번째 사망 원인이며, 40대에서는 암에 이어 2번째이고, 특히 40대 남자는 간질환에 의한 사망률이 여자의 9배에 이르고 있다1). 이들의 상당수는 만성 간질환에 의하는데, 만성 간질환의 원인으로는 B형 간염 바이러스(Hepatitis B Virus, HBV)에 의한 경우가 반 수 이상으로 가장 많다2).  B형 간질환은 지난 90년대 활발한 예방접종으로 많이 감소되었고, 새로운 간염 치료 항바이러스제인 라미부딘이 도입되어 만성 B형 간질환 환자에게 희망을 주기도 하였으나 아직도 해결하여야 할 문제점이 있으며, 최근에는 이를 대체 또는 보완할 만한 약제가 소개되고 있다.    만성 간염은 별 증상이 없는 경우가 많아서 자신도 모르는 사이에 간경변으로 진행될 수 있으며, 결국 복수, 위장 정맥류 출혈, 간세포암 등의 합병증이 발생하여 병원을 찾는 경우도 적지 않다. 이렇게 진행된 간경변은 어떠한 약물로도 치료가 어려우며, 간이식만이 유일한 치료법이 된다. 그러나 간이식도 비용적, 기술적 측면에서 결코 만만치 않고, 평생 면역억제제를 복용하여야 하며 B형간염 재발에 대한 조치를 게을리 할 수 없다는 어려움이 있다. 따라서 HBV 만성 보유자는 주기적인 검사를 받아야 하며, 필요한 경우 조기치료를 시행하여 간경변으로의 진행을 막는데 주력을 다하여야 할 필요가 있다. 본고에서는 만성 B형 간염(chronic hepatitis B, CHB) 환자에서 조기치료는 어떻게 할 것인가, 또 장기적으로는 어떤 점에 주의하여 관리할 것인가에 대하여 정리하였다.      만성 B형 간염의 자연경과 만성 B형 간염 환자 중 조기치료 대상을 선정하기 위하여는 먼저 그 자연경과를 이해할 필요가 있다(Fig. 1). HBV 만성 보유 상태가 확인되었다고 하여 무조건 치료 대상이 되는 것은 아니기 때문이다.     1. 면역관용기 일반적으로 간염이 6개월 이상 지속될 때 만성 간염이라고 하는데, 일단 만성으로 진행하면 자연 회복이 어려우며 치료도 쉽지 않다. 만성 B형 간염은 HBV 복제와 간 손상이 활발한 전반의 복제기(replicative phase)와 HBV 복제가 멈추고 간염은 수그러드는 후반의 비복제기(non-replicative phase)로 나눌 수 있다.   그러나 우리나라에 많은 수직감염에 의한 만성 간염은 초기에 바이러스 복제가 활발한데도 불구하고 간염은 심하지 않은 면역관용기(immune tolerance stage)를 경험하게 된다3). B형 간염에서 간 손상은 감작된(sensitized) 세포독성 T세포가 HBV core 항원(HBcAg)이 발현된 감염 간세포를 인식하여 파괴하는 면역기전에 의한다(Fig. 2). 그러나 HBV 보유 산모의 태아는 산모의 e항원(HBeAg)이 태반을 통하여 유입되어 감작 T세포 수용체가 포화됨으로써 간세포에 발현된 core 항원을 인식하지 못하여 간세포 파괴가 일어나지 않는다고 추정한다. 이것은 e항원과 core 항원이 HBV의 동일 유전자에서 합성되기 때문에 동질성이 높은데 기인한다. 이러한 상태를 면역관용이라고 하며, 수직 감염된 소아나 청소년 환자에서 바이러스 복제가 활발한데도 불구하고 간염수치(AST/ALT)는 정상에 가까운 경향이 있는데, 이러한 면역관용에 의한 것으로 이해하고 있다.   이 시기에는 치료를 시행하더라도 HBV에 감염된 간세포가 잘 제거되지 않아 치료효과를 거의 기대하기 힘들며, 또한 간손상이 별로 없는 상태이기 때문에 치료를 시행하기보다는 주기적인 검사를 하여 치료시기를 포착하는 것이 중요하다.    2. 면역제거기, 만성 B형 간염 조기치료의 최적기 이 후 HBV DNA 농도 변화나 간세포 내 core 단백 분포의 변화에 의하여 면역관용 상태가 깨지면서 감염된 간세포가 활발하게 파괴되어 제거되기 시작한다. 이 시기를 면역제거기라고 하며 대개 25~45세 사이에 경험하게 된다. 따라서 평소 정상을 유지하던 AST/ALT가 군입대할 나이, 사회에 취직할 나이, 결혼할 나이 또는 사회적으로 한창 일하는 나이가 되었을 때 갑자기 증가하거나 심하게 악화되는 현상으로 나타나게 된다.   이 시기는 e항원 및 HBV DNA가 양성이며 AST/ALT가 증가하는 상태로 e항원 양성 만성 B형 간염(HBeAg positive CHB)이라고 명명하며, 환자의 면역계가 활발하기 때문에 저절로 좋아지는 경우(e항원 자연 혈청전환, spontaneous HBeAg seroconversion)도 적지 않다. 일반적으로 만성 B형 간염 환자는 연간 10% 내외의 e항원 혈청전환이 일어나는데, 특히 ALT치가 200 U/L 이상으로 높은 경우는 1년내 거의 반 가까운 환자에서 혈청전환이 일어난다고 알려져 있다4).   따라서 이 시기는 만성 B형 간염 조기치료의 최적 시기가 된다. 이 시기는 증상이 있어 내원하여 발견되는 경우도 있지만, 별 증상 없이 오는 경우도 적지 않기 때문에 주기적인 검사를 시행하여 찾고자 하는 노력이 필요하다.    3. 비복제기 HBV에 감염된 간세포가 제거되어 만성 B형 간염의 후기에 도달하면 e항원이 소실되고 e항체가 출현하면서 혈액내 HBV는 더 이상 검출되지 않는 비복제기에 도달하게 된다. 면역제거기가 빨리 지나가서 비복제기에 도달하는 환자는 생화학적, 조직학적 관해가 일어나 비활동성 s항원 보유 상태(inactive HBsAg carrier, 과거 건강 보유자라고 하는 상태)가 되지만, 면역제거기가 필요 이상으로 길어지면 간경변으로 진행될 수 있다. 어떤 환자가 비활동성 보유자가 되고 어떤 환자는 간경변으로 진행하는가 하는 것은 바이러스와 숙주 간의 면역 균형 상태에 의하여 결정되는 것으로 생각하고 있다.    비활동성 s항원 보유자는 s항원은 양성이지만 e항원 및 HBV DNA가 음성이고 간기능은 정상인 상태를 뜻하며, 간경변이나 간암으로 진행될 가능성이 낮아서 치료 대상이 되지 않는다. 그러나 간조직 내에는 HBV가 여전히 낮은 농도로 존재할 수 있기 때문에 재발될 수 있으며, 이러한 재발을 조기에 알아내기 위해서는 주기적 검사가 필요하다.   4. 재활동기, e항원 음성 만성 B형 간염 e항원이 음성인 환자의 일부(약 20%)는 e항원은 음성인 상태로 유지되지만 HBV DNA가 검출되면서 간염수치가 반복적으로 증가하는데, 이러한 형태의 간염을 e항원 음성 만성 B형 간염(HBeAg negative CHB)이라고 명명한다. e항원 음성 간염은 HBV 농도는 상대적으로 낮은 상태이지만 간질환은 진행된 경우가 많고, 반복적으로 악화되는 경과를 밟을 수 있다. 이러한 환자들은 항바이러스 치료에 대해 HBV 억제 효과는 좋으나, 치료를 중단하였을 때 쉽게 재발하는 경향이 있다.   이 시기의 환자는 e항원이 음성이므로 치료 효과를 판정하기 어려우며(e항원 혈청전환으로 판단할 수 없기 때문), 치료 중단시 재발이 많기 때문에 치료 기간 결정에 어려움이 많다. 아직까지 이러한 환자의 치료법이 정립된 바 없으나, 항바이러스제를 장기간 사용하여야 할 필요가 있다. 그러나 항바이러스를 장기간 투여함에 따라 발생하는 내성변이 문제가 있기 때문에 이 또한 풀어야 할 과제가 되고 있다.     만성 B형 간염 치료의 실제 1. ALT치가 100 U/L 이상인 e항원 양성 만성 B형 간염 HBV DNA가 양성이고 ALT가 100 U/L 이상인 경우는 항바이러스 치료 대상이 되며, HBV DNA가 아무리 높더라도 ALT가 정상인 경우는 면역관용 상태로 치료효과를 기대하기 어렵고 또한 간손상이 별로 없는 상태이기 때문에 치료대상에서 제외하여야 한다5). 1차적인 치료 목표는 e항원 혈청전환인데, e항원이 없어지고 e항체가 발생하면 혈액내 바이러스가 소실되고 생화학적지표가 정상화되며 조직학적 관해가 수반되어 간경변으로의 진행을 막을 수 있고 최종적으로 생존이 향상되기 때문이다.  치료제로는 경구용 항바이러스제인 라미부딘이나 인터페론 주사제를 사용할 수 있다. 인터페론 주사는 약제 부작용이 심하기 때문에 최근에는 그 사용이 많이 감소하였다. 라미부딘은 부작용이 적어서 환자의 순응도가 좋으며, 투여 중에는 3개월마다 ALT, HBV DNA, HBeAg 검사를 시행하고, e항원 혈청전환이 일어난 경우 약제를 6개월 정도 더 투여하고 중단한다. 치료효과는 ALT치가 80 U/L 이상인 환자를 대상으로 하였을 때, 1년 투여하는 경우 4명 중 1명, 4년 투여하는 경우 4명 중 3명 정도에서 e항원 혈청전환 효과를 얻을 수 있다.   그러나 라미부딘을 장기간 사용함에 따라 내성변이가 발생할 수 있는데, 투여 6~9개월이 지나면서 발생하기 시작하고 4년 치료할 경우 거의 2/3에서 발생한다. 내성변이 발생시는 혈액내 소실되었던 HBV DNA가 다시 나타나는데(HBV DNA breakthrough), 라미부딘 치료효과가 반감하며 일부는 급성 악화가 심하게 동반되어 간부전에 빠지기도 한다6). 따라서 라미부딘을 장기간 사용하여 내성변이가 발생하였을 때는 검사를 좀더 자주하여 경과를 관찰하여야 한다. 참고적으로 라미부딘의 국내 건강보험 적용은 e항원과 HBV DNA가 모두 양성이고 ALT가 100 U/L 이상인 경우에 한해서 1년간만 보험 혜택을 받을 수 있다.   2. 라미부딘 내성이 발생한 경우 라미부딘 내성이 발생한 경우 현재 임상에 사용할 수 있는 것은 Adefovir DipiVoxil (ADV, hepsera??)이다. 라미부딘 내성이 생긴 환자에서 ADV를 교체투여하거나 추가하면 내성변이 바이러스가 효과적으로 억제되고, 간부전이 발생한 환자는 구원치료(rescue therapy)로 사용할 수 있다고 알려져 있다. 또한 ADV는 장기 투여하더라도 내성변이 발생이 적은 것으로 알려져 있다7). 그러나 고용량 장기간 투여시 신독성이 발생할 수 있는데, 만성 B형 간염에서 투여량은 그리 높지 않아 신독성이 거의 없다고 알려져 있으나 장기간 투여시의 부작용에 대해서는 좀더 지켜보아야 하겠다. 국내에서는 아직 상품화되어 있지 않으나 2004년 전반기에 출시될 예정이며, 현재는 라미부딘 내성변이로 간기능이 심하게 악화되었을 때 한국희귀의약품센타(www.kodc.or.kr) 주관으로 시행하고 있는 ‘만성 B형 간염치료제 헵세라정 동정적 사용 프로그램’에서 무료로 공급 받을 수 있다.   3. e항원 음성 만성 B형 간염  e항원은 음성인데 HBV DNA가 양성이며 AST/ALT가 반복적으로 증가하는 경우를 e항원 음성 만성 B형 간염이라고 하는데, 이들 역시 항바이러스치료 대상이 된다. 그러나 항바이러스치료를 하더라도 재발이 빈번한데, 특히 라미부딘 경우는 치료기간 설정이 어렵고 1년 치료 후 중단하였을 때 대부분 재발하는 것으로 알려져 있다. 따라서 장기간의 투여가 필요할 것으로 예상되지만, 내성 변이 발생이라는 문제가 도사리고 있어 이 또한 풀어야 할 과제가 되고 있다. 그러나 국내 건강보험에서는 e항원 음성 만성 B형 간염인 경우 보험혜택을 주지 않고 있다.   4. 급성 악화가 발생한 경우  급성 악화란 일반적으로 AST/ALT가 평소 수치의 3배를 넘어 200 U/L 이상으로 증가하는 경우로 정의하고 있다4). e항원 양성인 환자에서 급성 악화가 발생한 경우는 e항원 혈청전환이 자연적으로 일어날 가능성이 높으므로 약 3~6개월 동안 경과 관찰을 하는 것이 좋다. 만일 일정 기간이 지난 후에도 e항원 혈청전환이 일어나지 않고 AST/ALT가 100 U/L 이하로 감소하지 않는다면 라미부딘 투여를 고려한다. 특히 급성 악화가 발생한 환자에서 e항원이 음성인 경우는 e항원 음성 만성 B형 간염의 악화를 의심하고 HBV DNA를 측정하여 치료를 결정하도록 한다.     만성 활동성 간염이란 용어의 문제점 만성 활동성 간염이란 용어는 의사 및 환자 사이에 혼동을 일으키고 있는데, 일부 환자들은 간기능의 이상 동요(fluctuation)가 지속되는 경우를 일컫고 일부 의사들은 바이러스 복제가 활발한 경우를 지칭하기도 하지만, 원래는 병리학적 용어로 간문맥 영역에 조각괴사(piecemeal necrosis)가 있을 때를 의미한다. 또한 만성 활동성 간염은 예후가 좋지 않아 간경변으로 진행할 것이라는 의미를 내포하여 사용 하였지만, B형 간염뿐만 아니라 다른 여러 가지 원인에 의해서도 발생할 수 있으며 각 원인에 따라 예후가 달라진다는 문제점도 있다8). 이러한 문제점을 해결하기 위하여 국제간연구협회와 WHO에서는 만성 간염의 병리학적 진단에 있어서 만성 지속성 간염, 만성 활동성 간염 및 만성 소엽성 간염 등의 조직학적 용어는 사용하지 말고, 대신에 염증 정도는 4단계의 grade로, 진행 정도(섬유화 정도)는 4단계의 stage로 나누어 기술하도록 하고 원인을 표기하도록(B형 또는 C형) 권고하였다. 예를 들면, 만성 B형 간염, grade 2, stage 3 등으로 표기한다(stage 4는 간경변을 의미함).      만성 B형 간질환의 장기적인 관리 만성 간염은 그 자체로 문제가 되는 것은 아니다. 즉 만성 간염이 있더라도 간경변으로 진행하지 않는다면, 또한 간경변으로 진행하더라도 초기 간경변 정도로 잘 유지된다면 별 증상이 없을 뿐만 아니라 장기 생존이 가능하다. 따라서 더 이상의 손상을 막아 진행하지 않도록 하는데 최선을 다하는 것이 중요하다. 이렇게 하기 위해서는 원인에 대한 특이치료를 시행하는 동시에 간손상을 줄 수 있는 요소를 피하는 일반적인 관리를 시행하여야 한다(Table 1).     1. 금주 만성적인 음주가 간손상을 준다는 사실은 잘 알려져 있으며, 하루 48 g 이상의 알코올(2홉 소주 반병 정도)을 섭취하면 간경변 발생 위험이 증가한다9). 최근 주류 소비량이 증가함과 동시에 알코올성 간경변의 발생 빈도도 증가하고 있다2).  만성 B형 간염 환자에서 지속적인 음주가 간경변이나 간암의 발생을 증가시킨다는 보고10)가 있으며, 음주 자체에 의한 손상 가능성도 있으므로 금주시켜야 한다.   2. 예방접종  만성 B형 간질환 환자에서 A형 간염바이러스의 중복감염은 간부전으로 진행하여 사망률이 증가하게 된다11). A형 간염은 소아기에 경미하게 앓고 지나가는 질환으로 알려져 있었으나, 최근 경제 발전으로 주거 환경 및 식생활 습관이 개선되면서 감염 나이가 20~30대로 높아지고 있기 때문에12) 만성 간질환이 있는 환자는 예방 접종을 고려하는 것이 좋겠다. 일반적으로 만성 간질환 환자에서 예방접종 효과는 90%가 넘는다고 한다.  C형간염에 대한 예방접종제는 아직 개발되어 있지 않기 때문에 HCV 감염 위험을 피할 수 있는 일반적인 예방조치 및 관리를 시행하여야 한다13). 또한 간경변으로 진행한 경우는 독감이 발생하면 치사율이 증가하기 때문에 매년 인플루엔자 백신을 접종하는 것이 좋다.    3. 약제 사용 주의 간은 해독작용의 중추 기관으로 대부분의 약제가 간에서 대사되기 때문에 간독성에 대한 문제를 고려하지 않을 수 없다14). 간기능이 잘 유지되는 만성 간질환 환자에서 약제 사용은 일반적인 권고량을 사용하여도 안전하다. 그러나 여유 간기능(hepatic reserve)이 저하되어 있는 환자는 약물에 대한 특이반응(idiosyncrasy)으로 간손상이 발생하였을때 쉽게 간부전에 빠질 수 있다. 따라서 약제 투여가 필요한 경우에는 간독성 여부에 대하여 사전 검토를 하고, 꼭 필요치 않은 소위 몸보신 약제나 건강보조식품 등은 복용하지 말 것을 교육시켜야 한다.    간독성이 잘 알려진 약제로는 항결핵제, nonsteroidal anti-inflammatory drugs (NSAIDs), 항생제, 항진균제, 항우울제, 근육이완제, 항경련제, 지질저하제, 혈당강하제, 성호르몬제 등이 있다. 만일 이러한 약제의 장기 투여가 필요하다면 aminotransferase, 빌리루빈, alkaline phosphatase 등의 간기능 검사를 주기적으로 시행하여 간손상 여부를 판단하도록 한다. 진통을 위하여 자주 사용하는 NSAIDs는 특이반응이 발생할 수 있기 때문에 만성 간질환이 있는 환자는 주의하여 투여하여야 한다. 또한 최근에 개발된 COX-2 억제제도 간질환 환자에서의 안전성 여부가 증명되어 있지 않다. 따라서 진통을 조절하기 위한 목적이라면 acetaminophen을 사용하는 것이 좋은데, 하루 2g 이하의 상용량에서는 안전한 것으로 알려져 있다.     4. 영양 관리  만성 간질환 환자에서 영양 관리는 2가지 관점, 즉 영양 결핍에 대한 관리뿐만 아니라 영양 과잉 상태도 고려하여야 한다. 최근에는 비알코올성 지방간염이 간경변이나 간세포암으로 진행할 수 있다는 사실이 보고 되고 있다15). 국내 실정에 대한 보고는 드물지만, 최근 비만이나 당뇨 유병률의 증가와 함께 이러한 비알코올성 지방간염 환자를 자주 접할 수 있게 되었다. 특히 만성 간염이 있는 환자에서 간염바이러스 표지자가 양성이라고 하여 모두 바이러스성 간염으로 간주할 수는 없으며, 일부는 이러한 비알코올성 지방간염 등에 의하여 간기능 이상이 발생할 수 있기 때문에 감별이 중요하다. 따라서 체표면지수가 25 kg/m2 이상인 환자는 먼저 저지방식을 포함한 섭취량 제한이나 운동 등으로 체중 조절을 하여 간기능의 변화를 보는 것이 좋다.   만성 간질환과 함께 비만이 있는 환자에서 비알코올성 지방간염이 간손상의 주요 원인이라면 약 5 kg 내외의 체중 조절만으로도 간기능이 개선될 수 있다16).  간질환이 진행됨에 따라 영양 상태는 불량해질 수 있는데17), 충분한 영양 공급을 하고 심한 운동과 같은 catabolic stress를 최소화 한다. 또한 간질환이 진행된 환자에서는 호르몬의 불균형에 의하여 catabolism이 증가하여 단백질 요구량이 증가하기 때문에 하루 1.2~1.5 Kcal/kg 정도로 충분히 섭취하는 것이 바람직하다. 일반적으로 만성 간염으로 진단된 환자는 휴식을 취하는 것이 치료에 좋은 것으로 잘못 알려져 있는데, 오히려 평소에 지속적인 운동을 통하여 체력을 유지하는 것이 중요하다. 운동은 1회 30분, 주3회 정도 무리하지 않는 범위 내에서 지속적으로 시행하는 것이 좋다.   5. 만성 간질환의 합병증 관리 일단 만성 B형 간염이 간경변으로 진행하면 여러 합병증이 발생할 수 있다. 간암 조기 진단을 위하여 초음파 검사와 α-FP 검사를 6개월마다 시행하고18) 위-식도정맥류는 연 1회의 상부 위장관 내시경을 시행하여 확인하는 것이 좋겠다. 간경변으로 진행하지 않은 경우라 하더라도 연 1회의 간초음파 검사는 시행하는 것이 바람직하다. [출처:  DiaTreat Vol.4 No.1]