[비뇨기과] 하부요로증상과 성기능장애 - 전립선비대증 치료의 영향을 중심으로 -

박 철 희 계명의대 동산의료원 비뇨기과 Choal - Hee Park, M.D. & Ph.D. Dept. of Urology, Dongsan Medical Center, Keimyung University School of Medicine.

서 론   어디 낯설은 곳에 가게 되면 화장실을 자주 찾게 되거나, 자다가도 한 두 번은 꼭 일어나서 소변을 누게 되었을 때, 비뇨기과 의사라면 중년의 시작임을 재빨리 감지하게 된다. 게다가 발기력도 예전 같지 않고 , 주위 영향이나 신체적 상태, 예를 들면 음주 후나 과로했을 경우, 아예 성적 충동 뿐만아니라 발기 자체가 마음 같지 않게 떨어졌을 경우, 세월의 나락을 느끼게 될 것이다. 조선시대 만해도 인생 50이라고, 60세 이상은 환갑잔치를 할 만큼 드물고 경사였으나, 현대는 인생 80, 욕심 같아서는 인생 100을 기대할 만큼 장수의 시대가 되었다.    한국에서도 고령화 사회를 예측해야하고 실버산업과 의료보건 분야에 각별한 연구와 투자가 되어야 할 것이다. 특히 비뇨기과 영역은 떠오르는 관심의 초점이 되는 질환인 배뇨장애와 성기능장애가 삶의 질이라는 관점에서, 과거에는 무시되었거나 치료방법이 없었던 것들이 이제는 모든 사람들의 공동의 화제로 대두되어서 중요한 노인학의 일부가 되어가고 있어 향후 계속적인 학문 발전과 임상연구가 있을 것으로 기대된다.   하부요로증상과 남성 성기능장애는 모두 중년이후에 발생한다. 이는 노화에 따른 두질환의 단순한 시간적 일치인가는 임상적으로 매우 중요한 의미를 가진다.  배뇨 곤란이 바로 양기부족이라는 노인네들의 입버릇처럼 하던 말이 이제는 학문적 역학을 상호 설명할 때이다.  하부요로증상은 성욕, 성행위, 성만족도는 물론 발기능에서 50%이상 부정적 영향을 미치는 것으로 보고 있다. 이를 밝히려면 하부요로증상 환자를 치료한 후 하부요로증상의 감소가 성기능의 향상과 관련 있는지를 연구해야한다.   중년 이상의 남성에서 전립선비대증에 의한 하부요로증상은 유병율이 높고 서구에서는 노인의 수가 증가되고 있다. 전립선의 크기가 증가 할수록 일상생활에서 하부요로증상(LUTS, lower urinary trac symptons)과 불편함의 정도가 심해지는 것처럼, 요로증상에 연관된 건강과  삶의 질의 점수도 전립선의 크기가 증가할 수록 나빠진다.   전립선비대증은 환자뿐만 아니라 partner의 삶의 질에도 영향을 주며 환자의 증상의 정도는  partner의 이환율과도 직접적인 영향이 있다. 전립선비대증을 가진 환자와 그 partner는 수면장애, 수술이나 암에 대한 불안, 성생활의 파괴 같은 것에 대해 걱정을 하게된다. 야간뇨, 빈뇨, 절박뇨 등은 환자가 집을 나서지 못하게 만든다. 전립선에 의한 하부요로증상을 가진 환자의 성기능(sexuality)에 대한 연구에서는 성기능과 함께 성만족도가 주요한 관심의 대상이며 불면증, 불안, 여가생활의 지장보다도 더 중요하게 생각된다(Fig.1).    LUTS로 고생하는 환자는 증상의 즉각적인 호전 뿐만 아니라 성생활의 만족 같은 삶의 질의 개선을 찾고자 한다. LUTS의 정도는 성기능장애의 독립된 위험인자라는 증거가 나오고 있으며 발기력 혹은 사정장애에도 독립적인 위험인자이다. Alf-One study에서 세계 5개 이상의 지역에서 3,000명 이상의 LUTS환자를 대상으로 한 연구에서 환자의 연령과는 상관없이 LUTS의 정도는 발기부전과 사정이상의 중요한 위험인자임이 밝혀졌다. 특히 Alf-One의 결과에서 LUTS환자의 발기부전과 사정장애의 위험도는 LUTS없는 사람의 두배였다. 더 나아가서 사정통의 위험도 정상인의 여섯배나 되었다. 비정상적인 발기 혹은 사정의 반응들은 정상적 성생활을 누렸던 환자에서 삶의 질의 저하에 나쁜 영향을 주며, 걱정이나 우울증의 정도도 증가시킨다.   성기능은 나이 많은 남성의 삶의 질에서 중요한 요소이며 치료에 있어서도 고려되어야 할 사항이다. 이러한 입장은 수술이나 약물치료에 따른 차이뿐만 아니라 약을 쓰는 군들에서도(약제에 따라서도) 서로 차이가 날 수 있기 때문에 BPH를 치료할 때 고려하는 것이 합당하다. 하지만 여태까지 BPH의 약물요법의 성기능에 대한 영향의 연구(정량화)는 미비하였다. 그리고 전립선비대의 치료법의 정확한 기전(libido, arousal organism 과 같은 성적 만족감과 관련된 사항에 대한 기전)도 완전히 알려져 있지 않다.(Fig.1)       전립선비대증치료와 성기능 변화    1. 수술법: TURP vs. minimally invasive techniques   현재 가장 많이 쓰이는 수술법은 TURP이나 최근 들어 환자의 만족도의 감소, 다른 대체의 치료방법의 도입으로 그 숫자가 줄고 있다. 사정장애와 발기부전 등이 TURP의 흔한 합병증이다. 1,339명의 술전 ED가 없던 환자의 연구에서 술 후 31%의 환자가 어느 정도의 ED를 경험하였다. 이와 유사하게 Arai 등의 연구에서도 TURP 후 ejaculation, 사정량의 감소가 상당수의 환자에서 보고 되었다. 전립선수술을 받은 3,304명에 대한 meta-analysis에서도 술 후 erectile abnormality가 open prostatectomy, TURP, TUIP 후 각각 15.6%, 13.6%, 4.6% 보고 되었다. 역행성 사정도 open prostatectomy 후 65~81%에서, TUIP 후 39%, TURP 후 70%에서 보고 되었다.    Laser와 같은 minimally invasive treatment 방법이 많이 개발되었다. 몇몇 소규모의 연구결과를 보면 이런 시술들에서 성기능 장애가 적으며 특히 사정이상의 빈도가   TURP보다 낮았다. 하지만 contact laser therapy는 TURP와 비슷한 정도의 성기능장애를 보였다.   영국에서 Brookes 등에 의한 48~90세 사이 LUTS/BPH로 TURP, Laser therapy, conservative management(watchfull waiting)를 받은 340명의 무작위 연구가 있었다.  치료 전 71%에서 ED가 있었고, 70%에서 Ejaculatory dysfunction이 있었다. 277명이 치료 종결 후 ICSsex questionnaire에 응하였다. Laser therapy보다 TURP에서 reduced ejaculation이 약간 더 높았으나 그 차이는 통계적 의미는 없었다. TUPR 군에서 발기능의 향상 정도가 약간 더 높았으며 Laser therapy보다 통증도 적고 사정시 통증도 덜한 것으로 조사되었다(Fig. 2).   치료 전 성기능장애가 전혀 없었던 환자들 (전체환자의 약 30% 정도)중 발기부전과 사정시 불편감이 동시에 발생한 새로운 증례는 TURP 에서보다 LASER 군에서 더 많았으나 그 차이는 통계적으로 의미가 없었다. 그 저자는 TURP 가 minimal invasive proceure보다 성기능장애가 더 많다는 기존의 연구들을 반박하기 위한 것으로 생각된다(Fig. 3).      2. 약물치료   BPH의 약물치료는 수술에 비해 상대적으로 낮은 성기능장애의 위험도를 보인다. 하지만 무작위 연구에서 각각의 약물들은 BPH와 연관된 증상들의 호전능력이 다를 뿐만 아니라 성기능에 대한 영향도 각각 다름이 밝혀졌다.   Finasteride는 type II 5alpha-reductase isoenzyme inhibitor이다. testosterone을 5alpha-dihydrotestosterone(DHT) 로 전환되는 것을 방해하며, 결과로 증상의 호전도 천천히 일어남을 볼 수 있다. 4-year Proscar Long-term Efficacy Safety Study (PLESS)가 3,040명의 moderate에서 severe한 환자를 대상으로 하였으며, finasteride가 위약군에 비해 전립선에 의한 증상, 전립선의 volume, flow rate를 향상시키고 acute urinary retention, 수술의 위험성 등도 감소시켰다. 하지만 finasteride는 발기부전, libido의 감소, ejaculatory dysfunction, ejaculate 양의 감소, gynecomastia 등의 발생 위험이 추적조사 첫 해에 의미있게 높은 것으로 조사되었다.   Finasteride에 의한 성기능장애의 이유는 잘 알려지지 않았다. Corpus cavernosum내의 dihydrotestosterone의 감소, nitric oxide, nitric oxide synthase의 감소가 그 원인으로 생각된다. 그렇지만 여러 data에서 finasteride는 성적으로 활동적인  BPH/LUTS 환자를 치료하는데 신중하게 사용되어져야 한다는 것을 시사하고 있다.   이상적인 5alpha-reductase isoenzymes(type I, II) inhibitor로 생각되는 dutasteride 에서도 이러한 성기능장애을 볼 수 있다. 세 가지의 무작위 임상연구에서 4,325명의 moderate to severe BPH환자들의 연구를 종합할 때 dutasteride는 2년간 사용시 위약군과 비교했을때 acute urinary retention의 risk를 57%정도 감소시키고, 6개월간 사용시 위약군에 비해 전립선의 증상점수의 호전을 볼 수 있었다. 하지만 finasteride 와 마찬가지로 dutasteride에서도 placebo에 비해 성기능장애 부작용이 의미 있게 증가하였다.   반면, a1-adrenoceptor blocker는 sexual function에 대한 효과는 미미하였다. 이 약물은 LUTS를 일으키는 bladder neck, prostate capsule, prostate stroma의 a1-adrenoceptor를 자극시키는 것을 방해한다. 선택성 a1-blocker인 alfuzosin, 비선택성 a1-blocker인 terazosin, doxazosin과 fnasteride를 직접 비교하였을때 요로증상을 향상시키는데 alpha1-blocker 들이 더 우수하였으며 abnormal ejaculation같은 성기능장애의 위험도도 낮았다. 대조군에서도 alfuzosin, terazosin, doxazosin의 발기부전율도 낮았으며 placebo 군과 유사하였다.   반면, a1A-blocker인 tamsulosin은 성기능의 관점에서 볼때 다른 a1-blocker와 구별되는 특징이 있는 것으로 보인다. LUTS의 효과적으로 완화시키지만 placebo와 비교시 사정이상의 위험도가 높은 것으로 나타났다. Tamsulosin 0.4mg/day 로 3개월간 사용시 6%의 환자에서 사정이상이 나타났다(Placebo에서는 0%). 더 나아가서 tamsulosin을 사용하는 환자에서 phase III trail에서처럼 사용 시간이 늘어 날수록 사정이상의 빈도도 증가되었다. tamsulosin 0.4mg/day를 사용 후 사정이상의 빈도는 6주에 6%, 53주에 10%, 64.5주에 30%로 보고되었다. once-daily selective alpha1-blocker alfuzosin (10mg/day)와 비교하면 pivotal trial에서 treatment-related sexual adverse event의 전체 빈도는 placebo와 명백한 차이는 없었다. 1%미만의 alfuzosin-treated patient가 사정이상을 경험하였다.  더욱이 alfuzosin치료 9개월 이후에도 시간에 따라 사정이상이 증가하지는 않았다.   모든 aipha1-blocker에서 alfuzosin이 가장 낮은 성기능장애를 나타내었다(Table 1). 실제로 하루에 한번씩 10mg의 alfuzosin의 지속적인 투여는 치료에 앞서  성기능장애가 있는 BPH 환자, 특히 심한 LUTS가 있는 경우 <Fig. 4> 발기부전 및 사정이상을 호전시킨다.     작용기전의 선택성    alpha1-blocker들 사이에서 보이는 차이에 대한 가능한 설명은 그들의 다양한 alpha1-receptor subtype (이것은 CNS, spinal cord centres, bladder neck, prostate, seminal vesicle, vas deferens, penis 등의 모든 영역의 조직에 존재한다)에 대한 선택성의 차이에 인한 것이다.   1. 중추신경계 alpha-receptor는 척추신경을 자극하는 것으로 알려져 있고 이론적으로 사정을 조정한다. prazocin과 terazocin과는 달리 alfuzosin은 blood-brain barrier를 통과하지 않는다. 결과 alfuzosin에 의한 성기능억제에 대한 중추적 역할의 잠재적인 영향은 작다.    2. 방광경부 약물치료의 작용위치의 차이는 방광경부에 약리작용의 효과이며 이것은 urinary continence의 유지와 정낭액이 방광으로 들어가는 것 (역행성 사정)을 방지한다. 방광경부 근육의 수축력은 1차적으로 noradrenaline과 alpha1-adrenoceptor에 의해 중개된다. alpha1-blocker에 의한 방광경부의 이완은 역행성 사정을 야기한다.   선택성alpha1A-blocker인 tamsilosin은 LUTS의 해소에 효과가 있으며 사정장애도 4.5%의 환자에서 보고 된다. 이것은 placebo보다 현저하게 높다 (1.0%, p<0.05).  방광경부에서의 alpha1A-와 alpha1D-receptor의 차단은 방광근육 이완을 야기하여 정액이 방광내로 역류하며 이것이 tamsulosin에 있어 역행성 사정이 발생하는 이유에 대한  설명이다. 추가적으로 alpha1A-receptor의 선택적 차단은 LUTS의 해소에 효과적이지 못하다. highly selective 1A-blocker인 Ro70-0004는 LUTS에는 효과가 없으나 사정이상의 빈도의 증가와는 연관된다. (6% vs 3% with placebo)   3. 사정과정 정관와 정낭 (사정액의 70%를 차지)의 수축에 관여하는 alpha1-adrenoceptor subtype은 대부분 alpha1A-adrenoreceptor이다. tamsulosin고 같은 alpha1A-selective component에 의한 이 수용체의 차단은 정낭 수축과 정자 진행을 저하시켜 사정액 양을 현저하게 저하시킨다.   이 이론은 쥐에서 tamsulosin이 정낭과 방광경부 압력을 현저하게 저하시킨다는 동물실험에 의해 지지된다. Alfuzosin 3 and 10ug/kg은 같은 양의 tamsulosin과 비교해 hypogastric nerve에 대한 전기적 자극을 줄 때 방광경부 압력과 정낭내 압력에 현저하게 적은 악영향을 미친다. Holmquist 등은 isolated human vas defrens의 수축력에 대한 tamsulosin과 prazosin의 효과를 보고하였다. Tamsulosin은 prazosin에 비해 적은 양의 농도에서 정관의 수축을 억제하여, prazocin에 비해 male reproductive tract의 압력을 낮추고 사정실패에 영향을 주는 더욱 많은 잠재적 위험을 가지고 있다.   4. 발기과정 alpha1-adrenoceptor subtype인 alpha1A, alpha1B, alpha1D는 모두 사람의 corpus cavernosum에 존재한다. 발기과정에 있어 어느 subtype이 다른 것들에 비해 더욱 중요한지는 확립되지 않았다. 그러나 highly selective 1A-antagonist인 Ro70-0004는 placebo와 비교해 발기 기능을 호전시키지는 않는다.   pre-contracted insolated rabbit corpus cavernosum tissue를 이용한 실험동물 모델에서 alfuzosin은 농도에 따라 alpha1-adrenoceptor-mediated contraction이 된 음경 해면체에 대해 직접적인 이완효과를 보였다. Alfuzosin 역시 apomorphine의 pro-erectile effect의 효과가 보고되었다. 만일 이 소견이 사람에도 맞는다면 이들은 실제에서 alfuzosin은 BPH환자에서 성기능의 개선에 영향을 줄 것이다.     결 론   LUTS에 대한 외과적 그리고 약물적 치료의 선택은 발기와 사정기능에 있어 영향이 다르다. TURP와  minimally invasive procedure는 2/3이상의 환자에서 역행성 사정과 발기부전을 야기한다. 5alpha reductase인 finasteride와 dutasteride는 BPH의 증상을 완화 시키는데는 효과가 있으나 둘 다 많은 수의 환자에서 위약군에 비해 성기능장애, 사정의 감소, libido의 감소, gynecomastia를 보인다. 반대로 대부분의 alpha1-blocker는 LUTS의 정도를 명확히 감소시키는 것과 마찬가지로 낮은 비율의 성기능장애와도 연관된다. 명백한 예외는 selective alpha1A-blocker인 tamsulosin이다. 비록 LUTS를 완화시키기에는 효과적이지만, tamsulosin은 용량에 비례해서 사정이상의 위험이 증가한다.   정상 성기능의 유지는 노령 남성들의  QOL 유지에 크게 기여한다. 그러므로 성기능장애 부작용은 각각의 BPH 치료에서 치료방침을 결정할 때 신중히 고려되어야 한다. 추가적으로 모든 성기능의 BPH and/or LUTS의 치료의 부작용의 가능성은 치료 전에 환자와 상의되어야 한다.   [출처 : DiaTreat Vol.4, No.2]