[호흡기내과] 오진하기 쉬운 비결핵 항산균 폐질환

고 원 중 성균관의대 삼성서울병원 호흡기내과 Won-Jung Koh,  M.D. Division of Pulmonary and Critical Care Medicine, Dept. of Medicine, Samsung Medical Center, Sungkyunkwan University School of Medicine.

NTM 폐질환을 정확히 진단하기 위해 확인해야 할 몇 가지 중요 사항   비결핵 항산균(nontuberculous mycobacteria, NTM; mycobacteria other than tuberculosis, MOTT) 또는 비정형 항산균(atypical mycobacteria)은 결핵균(Mycobacterium tuberculosis)과 나병균(M. leprae)를 제외한 항산균(mycobacteria)을 말한다. 비결핵 항산균에 의한 감염증은 폐질환, 림프절염, 피부질환, 파종성 질환 등 네 가지 특징적인 임상 증후군으로 분류된다. 이 중 폐질환은 NTM 감염증의 90% 이상을 차지하는 가장 흔한 형태이다. 과거에는 이를 비정형 폐결핵(atypical tuberculosis)라고도 하였으나, 최근에는 비결핵 항산균 폐질환 또는 NTM 폐질환으로 지칭되고 있다.   결핵균과 달리 NTM은 자연수와 토양 등 자연환경에 정상적으로 존재하고 있다. 이 때문에 과거에는 임상 검체에서 NTM이 분리되어도 대부분 오염균(contaminants) 또는 집락균(colonizers) 등 비병원성균으로 여겨 왔다. 아직까지 국내에서는 폐결핵의 유병률이 높고 NTM 폐질환에 대한 임상경험이 많지 않아 많은 NTM 폐질환 환자들이 폐결핵으로 오진되어 불필요하게 또는 부적절하게 항결핵제를 투여 받고 있으며, 일부 환자들은 다제내성 폐결핵으로 오진되기도 한다.   우리나라에서는 1981년 M. avium complex 폐질환 증례가 처음으로 보고된 이후 다양한 원인균에 의한 NTM 폐질환 발생이 보고되었다. 현재까지 국내에서 조사된 연구결과를 종합하면 우리나라에서는 NTM 폐질환의 원인균 중 M. avium complex가 가장 흔하며, M. abscessus가 두 번째로 흔한 원인균이다. 미국과 일본에서 상대적으로 흔한 M. kansasii 폐질환은 국내에서는 아직까지 드물게 발생하고 있다   본 글에서는 NTM 폐질환을 폐결핵과 구별하여 정확히 진단하기 위해서 어떤 점을 주의해야 할 지를 살펴보고, 우리나라에서 가장 흔한 M. avium complex와 M. abscessus에 의한 폐질환의 임상적 특징과 치료에 대해 알아보고자 한다.   1. 객담 항산균 도말 검사에서 양성을 보이더라도 폐결핵이 아닌 NTM 폐질환의 가능성을 고려해야 한다. 항산균 도말 검사에서 현미경으로 관찰된 NTM의 모양은 결핵균과 구별이 되지 않는다. 항산균 도말 양성 객담에서 NTM의 분리비율은 국가와 지역 그리고 연구된 시기에 따라 다르다. 아시아와 아프리카 등 결핵의 유병률이 높은 지역에서는 객담 항산균 도말 양성은 대부분 폐결핵을 의미하였지만, 미국 등 상대적으로 NTM 폐질환의 빈도가 높은 국가에서는 항산균 도말 양성 객담의 30~50%까지 NTM이 분리되고 있다. 최근 국내 연구에서도 항산균 도말 양성 객담의 5~10%에서 결핵균이 아닌 NTM이 분리되어 ‘도말 양성 폐결핵’으로 진단된 폐결핵 환자의 일부는 사실은 폐결핵이 아닌 NTM 폐질환일 수 있음을 보여주었다.   미국에서는 객담 항산균 도말검사에서 양성을 보인 경우에는 핵산증폭검사(nucleic acid amplification test)를 시행하여 이 검사에서 양성을 보일 때는 폐결핵으로 잠정진단하고, 음성을 보일 때는 NTM에 감염된 것으로 잠정진단 후 최종 진단은 배양결과를 가지고 판단하도록 권장하고 있다. 즉, 미국은 객담 결핵균 배양양성을 폐결핵 진단의 기준으로 사용하고 있으나, 우리나라는 객담 항산균 도말양성을 폐결핵 진단의 기준으로 사용하고 있으며, 아직까지는 NTM 폐질환의 가능성을 크게 고려하지 않고 있는 실정이다.    2. 배양된 균주를 결핵균과 NTM으로 정확히 구별해야 한다. 결핵균과 NTM의 구별은 전통적으로 육안적 분류 또는 생화학적 방법을 사용하지만, 이는 완벽하지 않고 시간과 노력이 많이 소요되기 때문에, 최근에는 핵산증폭검사 등 신속 동정법의 사용이 권장되고 있다. 하지만 현재까지 국내의 많은 결핵균 검사실에서는 배양된 항산균에 대해 결핵균과 NTM을 구별하지 않고 ‘항산균 배양 양성’으로만 보고하고 있는 실정이다. 따라서 실제로는 NTM이 배양되었음에도 결핵균 배양양성이라고 잘못 판단할 수 있는 가능성이 있다.   국내에서 많은 NTM 폐질환 환자가 진단 전 폐결핵으로 여러 차례 항결핵치료를 받고 있는 실정은 이와 관련되었을 수 있다.   3. 호흡기 검체에서 NTM이 분리된 사실 자체가 NTM 폐질환이 있다는 뜻은 아니다. 자연계에 감염보유숙주가 없는 결핵균과 달리 NTM은 토양과 하천 등 자연환경에 정상적으로 분포하고 있다. 따라서 객담 등 호흡기 검체에서 NTM이 분리되었다고 해서 이것이 NTM 폐질환의 증거라고 할 수는 없다. 오염균 또는 집락균과 병원균(pathogen)과의 구별을 위해서는 정확한 균 동정과 함께 적절한 임상적, 방사선학적, 미생물학적 진단기준이 필요하다. 현재까지 미국흉부학회(American Thoracic Society)와 영국흉부학회(British Thoracic Society)의 진단기준이 발표되었으며, 이 중 미국흉부학회의 진단기준이 널리 사용되고 있다 (Table 1).     임상 검체에서 NTM이 분리되었을때 이 환자가 임상적 의의가 있는 감염증을 가지고 있는 비율에 대해 미국과 캐나다, 서유럽에서는 대략 40~50%의 환자가 NTM 질환을 가진 것으로 보고되고 있다. 이와 달리 홍콩과 대만의 연구에서는 객담에서 NTM이 분리된 환자 중 10~17%가 NTM 폐질환을 가지고 있다고 한다. 최근 국내 연구에서는 호흡기 검체에서 NTM이 분리된 환자의 26%가 임상적 의의가 있는 폐질환을 가지고 있다고 하여, 서구보다는 낮으며, 아시아 지역과 비교하여 다소 높은 비율을 보고하였다.   이러한 결과를 종합하면 호흡기 검체에서 NTM이 분리된 환자 중 실제 NTM 폐질환을 가지고 있는 환자는 50% 미만이라는 사실을 알 수 있다. 따라서 객담에서 NTM이 분리되었을때, 임상적으로 합당한 증상이 있고 다른 질환이 배제되었는지, 방사선학적으로 공동 또는 기관지확장증에 동반된 다발성 결절이 동반되었는지, 미생물학적으로 객담에서 반복적으로 동일한 균이 분리되는지, 기관지세척액에서 다량의 균이 배양되는지 아니면 폐조직 검체에서 균이 배양되었는지 등을 세심히 검토하여야 한다.   4. NTM이 분리된 사실보다 분리된 NTM의 정확한 균 동정이 더욱 중요하다. NTM은 균종에 따라 발병력(virulence, pathogenic potential) 즉, 임상검체에서 NTM이 분리된 환자 중 실제 폐질환을 가지고 있는 환자의 비율이 차이가 있다. 미국에서의 전국조사에 의하면 M. kansasii가 발병력이 75%로 가장 크며, M. avium complex와 M. chelonae/abscessus가 각각 47%, 38%로 중등도의 발병력을 가지고 있다.   M. fortuitum complex는 상대적으로 발병력이 낮아 임상검체에서 균이 분리된 환자의 18%만이 질환을 가지고 있다. 국내에서의 연구결과도 이와 비슷하여 M. avium complex 또는 M. abscessus가 분리된 환자는 50% 가량 폐질환을 가지고 있었으나, M. fortuitum complex가 분리된 환자는 10% 미만에서만 폐질환을 가지고 있었다. M. gordonae와 M. terrae complex 등은 발병력이 매우 낮아 폐질환을 일으키지 않는 균이다.   이러한 연구결과는 호흡기 검체에서 NTM이 분리되었을때, NTM이 분리되었다는 사실 자체보다는 임상적 의의를 평가하기 위해서는 정확한 균 동정이 매우 중요하다는 것을 뜻한다. 분리된 NTM이 M. kansasii, M. avium complex 또는 M. abscessus인 경우에는 NTM 폐질환일 가능성이 50% 이상이지만, M. fortuitum complex, M. gordonae, M. terrae complex인 경우에는 NTM 폐질환일 가능성은 매우 낮다. 미국흉부학회도 1997년 발표한 NTM 폐질환 진단기준이 M. kansasii, M. avium complex 그리고 M. abscessus에는 잘 적용될 수 있지만, 그 외 발병력이 낮은 균에 대해서는 연구된 바가 거의 없어 신중을 기해야 한다고 하였다.   5. 일부 환자에서는 두 가지 이상의 NTM이 분리되어, 원인균을 잘못 판단할 수 있다. NTM 폐질환 환자의 일부에서는 경과 도중 2가지 이상의 균이 분리될 수 있으며, 이는 M. avium complex와 M. abscessus 폐질환에서 잘 알려져 있다.   기관지확장증에 다발성 결절이 동반된 M. avium complex 폐질환 환자의 30%는 경과 도중 M. abscessus가 분리되며, M. abcessus 폐질환 환자의 15%는 과거 M. avium complex 폐질환의 병력이 있거나 경과 도중 M. avium complex가 동시에 분리된다. 따라서 객담 등에서 여러 차례 NTM이 분리되었을 때, 1회의 균 동정만으로 원인균을 판단하는 것은 오류를 가져올 수 있다. 반복적으로 계속해서 분리되는 균이 무엇인지, 객담이 아닌 폐조직 배양에서 분리된 균이 무엇인지 등을 세심히 검토하여 NTM 폐질환의 원인균이 무엇인지를 분명히 해야 한다.   6. NTM 폐질환의 진단이 NTM 폐질환에 대한 치료를 바로 시작하여야 된다는 뜻은 아니다. 폐결핵과 달리 NTM 폐질환은 타인에 대한 전염력이 없으며, 일부 환자에서는 질병의 진행이 매우 느려 임상적ㆍ방사선학적 변화를 관찰하기 위해 수년 이상의 추적관찰이 필요하다.    원인균에 따라서는 내과적 치료에 잘 반응하지 않고 치료에 따른 부작용이 동반될 수 있다. 따라서 임상의사는 NTM 폐질환을 진단한 후 바로 치료를 시작해야 하는 환자와 증상이 경미하여 치료를 서두르지 않아도 되는 환자를 잘 구별해야 한다. 증상과 방사선학적 병변이 경미하거나 또는 다른 질환으로 인해 치료를 하지 않고 관찰을 하기로 결정한 환자는 정기적인 객담검사와 흉부방사선촬영 등을 시행하면서 장기간의 추적관찰을 통해 치료시작 여부를 결정해야 한다.   7. 결핵균의 약제감수성을 결정하는 검사를 NTM에 적용해서는 안된다. 치료를 시작하기로 결정하여 원인균에 따른 치료약제를 선택할 때, 일반적인 항결핵제에 대한 약제감수성검사는 NTM에서는 시행할 필요가 없다. 이는 시험관내 약제감수성검사 결과와 실제 치료효율과의 관련성이 낮기 때문이다.   M. avium complex는 결핵균의 약제감수성을 결정하는 농도에서는 isoniazid, rifampin, ethambutol, streptomycin 등의 항결핵제에 거의 대부분 내성을 보이기 때문에 약제감수성검사는 시행할 필요가 없다. M. abscessus는 일반적인 항결핵제에 모두 시험관내 내성을 보이고 치료효과도 없다. M. kansasii 또한 결핵균의 약제감수성을 결정하는 농도에서는 isoniazid, ethambutol, streptomycin 등의 항결핵제에 일반적으로 내성을 보이지만 약제를 투여한 후 도달하는 혈중 치료농도에서는 쉽게 성장이 억제된다. 따라서 rifampin을 제외한 다른 항결핵제에 대한 약제감수성검사는 시행할 필요가 없으며, rifampin에 대한 감수성 검사도 과거 치료력이 없는 환자에서는 추천되지 않는다. Pyrazinamide는 약제감수성검사결과에 상관없이 M. avium complex, M. abscessus, M. kansasii 폐질환의 치료에 효과가 없다.   결국 일반적인 항결핵제에 대한 약제감수성검사는 M. kansasii의 rifampin에 대한 감수성검사를 제외하고는 임상적으로 도움이 되지 않으며, 시험관내 내성을 실제 치료효과가 없는 것으로 임상의사가 잘못 해석할 수 있기 때문에 검사의 시행과 해석에 세심한 주의가 필요하다. 일부 NTM 폐질환 환자들이 다제내성 폐결핵(multidrug-resistant tuberculosis)으로 오진되는 것은 이와 관련되었을 수 있다.     Mycobacterium avium complex 폐질환   M. avium과 M. intracellulare 두 가지 균종으로 이루어진 M. avium complex는 전세계적으로 NTM 폐질환의 가장 흔한 원인균이다. 미국과 일본에서 NTM 폐질환의 가장 흔한 원인균은 M. avium complex로 60~80%를 차지하며, 우리나라에서도 NTM 폐질환 원인균의 50~60%를 차지하고 있다.   M. avium complex 감염증에서 구체적인 윈인균은 환자의 기저질환에 따라 다르다. 후천면역결핍증후군 환자에서는 M. avium complex 감염증이 주로 파종성 질환으로 발생하며 원인균으로 M. avium이 90% 이상을 차지하지만, 면역저하가 없는 환자에서 M. avium complex 감염증은 주로 폐질환으로 발생하며 70% 이상이 M. intracelluare에 의해 발생한다. 하지만 이 두 균종은 치료나 예후의 측면에서 차이가 없기 때문에 M. avium complex로 통칭하고 있다.   M. avium complex 폐질환의 증상과 징후는 비특이적인 경우가 많고 질환의 자연경과를 예측하기 힘들다. 일부 환자는 상대적으로 병의 진행경과가 빠르고, 일부 환자는 수년 동안의 경과관찰기간 동안 비교적 안정적인 상태를 유지하기도 한다. 이러한 임상적 차이는 M. avium complex 폐질환의 임상상이 두 가지 서로 다른 형태로 나타나기 때문이다. 미국흉부학회는 최근 NTM 폐질환에 대한 새로운 진료지침을 발표하면서 M. avium complex 폐질환이 upper lobe cavitary form과 nodular bron-chiectatic form이라는 두 가지 임상상을 갖는다고 하였다.   Upper lobe cavitary form은 과거부터 가장 잘 알려져 왔던 형태로 주로 중년이상의 남성에서 호발하고, 흡연, 알코올 중독, 만성폐쇄성폐질환, 기존의 폐결핵 등 기저질환을 대부분 갖는다. 단순흉부방사선촬영에서는 상엽의 공동이 관찰되는데 폐결핵과 매우 유사하여 방사선학적 감별이 힘들다. 공동은 흔히 폐첨부의 흉막비후와 동반되며, 공동의 크기가 작고 벽이 얇다. 기관지를 통해 질병이 진행하여 결절성 병변이 동반되기도 한다. 림프절 비대와 흉수는 드물다 (Fig. 1).     M. avium complex폐질환의 두번째 형태는 nodular bronchiectatic form으로 최근에서야 알려진 질병이다. 이는 중년이상의 비흡연자 여성에서 호발하며, 특징적으로 기저질환이 발견되지 않는다. 단순흉부방사선촬영에서 상엽의 공동은 관찰되지 않고, 주로 우중엽과 좌상엽의 설상엽(lingular segment)을 침범하며 폐 양측에 결절과 침윤을 보인다.   과거에는 이를 M. avium complex 폐질환이라고 생각하지 않았고, 기관지확장증이 있는 환자에서 M. avium complex가 집락균으로 존재한다고 이해하였다. 최근 고해상도 전산화단층촬영을 이용한 연구에서 이 질환의 특징적인 방사선학적 소견이 발견되었는데 그것은 기관지확장증에 동반된 다발성 중심소엽성 결절(centrilobular nodule)이다 (Fig. 2).     이러한 방사선학적 병변은 경기관지 폐생검 조직을 이용한 연구와 수술로 절제된 폐조직을 이용한 연구에서 병리학적으로 기관지주위의 광범위한 육아종성 병변을 확인하여 단순한 집락균이 아니라 M. avium complex가 폐조직을 침범하였다는 것을 증명하였다. Nodular bronchiectatic form은 upper lobe cavitary form에 비해 진행속도가 매우 느려서, 일부 환자에서는 단순흉부방사선촬영상 방사선학적 소견의 변화가 수년에 걸쳐 서서히 나타나기도 한다. 따라서 임상적ㆍ방사선학적 변화를 관찰하기 위해서 5~10년 정도의 장기간의 추적관찰이 필요하기도 하다.   이러한 새로운 형태의 nodular bronchiectatic form은 보고된 초기에는 전체 M. avium complex 폐질환의 25%를 차지한다고 하였으나, 최근 미국과 일본의 보고에서는 50%를 차지하여 upper lobe cavitary form과 발생률이 같다고 하고, 최근 국내에서 진단되는 M. avium complex 폐질환에서도 40% 이상이 nodular bronchiectatic form이라고 보고되었다. 이는 nodular bronchiectatic form에 대한 지식과 임상적 경험이 늘어나면서 진단되는 예가 증가하기 때문일 것이다. 이런 환자에서 ‘집락(colonization)’이라는 개념은 잘못된 것이며, 임상의사가 구별해야 하는 것은 집락상태와 질병이 아니라, 빨리 치료를 시작해야 하는 환자와 증상이 경미하여 치료를 서두르지 않아도 되는 환자라고 할 수 있다.   증상과 방사선학적 병변이 경미하거나 또는 다른 질환으로 인해 치료를 하지 않고 관찰을 하기로 결정한 환자는 정기적인 객담검사와 흉부방사선촬영, 전산화단층촬영 등을 시행하면서 장기간의 추적관찰을 통해 치료시작 여부를 결정해야 한다. 어느 시기에서는 폐질환이 진행하여 증상과 방사선학적 소견이 악화될 수 있기 때문이다. M. avium complex 폐질환의 치료는 clarithromycin 또는 azithromycin, rifabutin 또는 rifampin 그리고 ethambutol 등 최소한 세가지 약제를 매일 병합투여하는 것이다. 객담 도말 양성이거나 공동을 동반한 진행된 폐질환을 가진 환자는 초기 수개월 동안 streptomycin 투여를 고려하여야 한다. 치료기간에 대해서는 객담 배양음전이 이루어진 후 최소한 12개월 동안 더 치료를 하는 것이 권장된다.   치료를 시작한 후 3~6개월 이내에 임상적 호전을 보이며, 12개월 이내에 객담 배양이 음전된다. 만약 이 기간 동안 호전이 보이지 않으면 환자의 낮은 순응도 때문인지 아니면 macrolide에 대한 내성 때문인지 알아보아야 한다. Macrolide에 대해 내성을 보이는 M. avium complex 폐질환에 대한 치료는 clofazimine, ciprofloxacin, ofloxacin, cycloserin, ethionamide, amikacin 등 여러 약제를 사용하게 되지만 치료성적이 좋지 않다. 만약 부작용 등으로 환자가 계속 약을 복용할 수 없거나 분리된 균이 macrolide에 내성을 보이면서 병변이 한쪽 폐에 국한되어 있다면 폐절제술을 고려해야 한다     Mycobacterium abscessus 폐질환   항산균은 배지에서의 성장속도에 따라 두 군으로 분류된다. Slowly growing mycobacteria는 육안적으로 균주를 관찰하기 위해서 7일 이상이 소요되는데 반하여, Rapidly growing mycobacteria (RGM)은 7일 이내에 균주를 형성한다.   폐질환을 일으키는 RGM은 크게 M. chelonae/abscessus group과 M. fortuitum group으로 나뉘어진다. RGM의 명명법은 미생물학의 발전에 따라 계속 변하고 있으며, 이것이 때로는 임상의사에게 혼란을 일으키기도 한다. 예를 들어 M. abscessus는 과거에는 M. cheloneii subspecies abscessus, M. chelonae subspecies abscessus 등으로 명명되어지다 1992년 M. abscessus로 분리되었다. 미국과 일본에서 RGM은 전체 NTM 폐질환의 5% 미만을 차지하는 드문 원인균이다. RGM에 의한 폐질환은 M. abscessus, M. chelonae, M. fortuitum 세 균종에 의해 이루어지며, 이중 M. abscessus가 원인균의 80% 이상, M. fortuitum이 15%를 차지한다. 우리나라에서는 전체 NTM 폐질환 중 M. abscessus 폐질환이 차지하는 비율이 미국과 일본에 비해 높아 30% 가까이에 이른다.   M. abscessus 폐질환은 중년이상의 비흡연자 여성에서 흔히 발생한다. 폐결핵과 NTM 폐질환을 포함하여 이전의 마이코박테리아 감염, 낭포섬유화증(cystic fibrosis), 만성적인 구토를 동반한 위식도 질환 등이 동반될 수 있다. 기저질환을 동반하지 않은 M. abscessus 폐질환은 병의 진행이 매우 느려, 증상 발생부터 진단까지 평균 2년 이상이 소요된다.   단순흉부방사선촬영에서 흔히 관찰되는 소견은 양측성 간질성, 결절성 음영이며, 공동은 일부의 환자에서 발견된다. 전산화단층촬영에서는 양측성 기관지확장증과 다발성의 소결절, 폐실질의 경화, 기관지벽의 비후 등이 관찰되어 M. avium complex폐질환의 nodular bronchiectatic form과 유사한 소견을 보인다 (Fig. 3).     M. abscessus는 모든 항결핵제에 내성을 보이며, 약제감수성검사에서 amikacin, cefoxitin, imipenem 등의 정주용 항생제와 clarithromycin 등의 macrolide 계열의 경구용 항생제 등 일부 항생제에만 감수성을 보인다.    시험관내 약제감수성 검사에서 높은 내성을 보이고, 정주용 항생제를 사용하여야 하며, 장기간의 치료기간이 필요하다는 점 등 때문에 M. abscessus 폐질환의 치료는 매우 어렵다. 또한 정주용 항생제를 포함한 치료를 하더라도 내과적 치료만으로 객담 균음전을 이루기는 매우 힘들어 병변이 국한된 경우는 폐절제술을 적극적으로 고려해야 한다. 많은 환자에서 질병이 서서히 진행하기 때문에 일부 환자는 치료를 유보하기도 한다. 예를 들어 증상이 심하지 않고 공동이 없는 고령의 환자에서는 진단 후 바로 치료를 시작하는 것보다 폐질환의 진행이 심해지는 시점까지 환자를 치료 없이 관찰하는 것이 더 권장되기도 한다.   [출처 : DiaTreat Vol.4, No.3]