[내분비내과] 제2형 당뇨병 환자의 병인 분석

윤 건 호 가톨릭의대 성모병원 내분비내과 Kun-Ho Yoon, M.D. & Ph.D. Division of endocrinology, Dept. of Internal Medicine, St. Mary’s Hospital, The Catholic University College of Medicine.

서 론 1980년대에 국내에서 제2형 당뇨병은 급격히 증가하여 일정 지역을 대상으로 한 역학 조사들은 이미 국내 당뇨병의 유병율은 선진국과 유사하거나 오히려 높을 수도 있음을 시사하고 있다. 2000년도의 혈액투석 환자 등록사업에서 투석환자 중 당뇨병 환자가 40%에 이르는 것을 보면 이제 우리는 당뇨병 환자의 증가를 걱정할 단계가 아니라 이미 발생한 300~500만 명에 이르는 당뇨병 환자들을 어떻게 관리하여 만성합병증을 효과적으로 예방할 것인가를 고민해야 하는 시기에 이르렀다. 이러한 의미에서 당뇨병의 병인에 대한 최신 지견을 이해하고 이들의 임상적인 의미를 생각해 보는 것은 상당한 의미가 있는 일로 생각된다.      인슐린 저항성과 인슐린 분비결함   제2형 당뇨병 환자의 병인인 인슐린 저항성과 인슐린 분비 결함은 당뇨병의 발병에 주된 원인이나 개개의 환자에서 무엇이 주된 원인인가는 아직 불분명하다. 정상인에서 당뇨병이 발병할 때까지 장기간 추적한 일부 보고에서는 인슐린저항성 즉 고인슐린혈증이 내당능장애에 선행하여 나타남을 보고한 반면 다른 보고에서는 인슐린 분비결함이 고인슐린혈증에 선행하는 것으로 보고하고 있어 당뇨병의 발병 기전이 종족간, 문화 및 생활습관에 따라 상이할 것으로 생각되고 있다. 최근까지 당뇨병의 경과에 대한 설명은 유전적인 소인으로 인슐린 분비능이 제한적인 사람에게서 유전 혹은 환경적 요인에 의하여 인슐린저항성이 발생하면 초기에는 인슐린 분비가 이를 보상하기 위하여 증가되며 이때는 주로 식후 혈당의 상승이 먼저 나타난다는 것이다. 그러나 인슐린저항성 상태가 장기간 지속되면 결국 점차 인슐린 분비능이 감소하게 되며 이 시점부터 공복혈당의 상승이 관찰된다. 그러나 최근 제시된 hyperbolic curve 가설은 인슐린 분비결함 역시 상당히 초기부터 시작되는 것을 주장하고 있다1).   <Fig.1>에 도시한 hyperbolic curve를 설명하면 인슐린 저항성이 증가하게 되면 인슐린 분비능은 직선이 아닌 log curve 모양으로 증가하여야만 정상인 혈당을 유지할 수 있다. 만일 인슐린 분비의 보상적인 증가가 이에 미치지 못하면 curve가 좌측편이를 보이며, 이 상황에서 인슐린 저항성이 증가하면 점차 당뇨병으로 진행된다는 것이다. 이 가설은 절대적으로 측정한 인슐린치의 증감만으로는 인슐린 분비를 평가하는 것은 충분하지 못하므로 인슐린 저항성의 정도에 따른 상대적인 분비능을 평가하여야 한다는 것을 강조한 것이다. 이러한 관점에서 장기적인 전향연구 결과를 보면 인슐린 분비능 역시 저항성과 같이 당뇨병이 발생하기 상당히 오래 전부터 결함을 보이는 것이 관찰된다.  인슐린 저항성은 적극적인 생활습관 개선이나 최근 개발된 thiazolidinedione 계열의 약제 치료를 통하여 개선시킬 수 있다. 반면 UKPDS등 대규모 임상연구 결과는 인슐린 분비능은 시간 경과에 따라 비가역적으로 점차 감소하는 것을 증명하였다. 최근 개념에 따르면 당뇨병을 예방하거나 진행을 억제하기 위해서는 인슐린 저항성의 개선만으로는 부족하고 인슐린 분비능의 개선 혹은 장기간 유지하는 것이 매우 중요하나 불행히도 아직 인슐린 분비능을 유지 혹은 개선시킬 수 있는 실제적인 치료방법은 제시되지 못한 상태이다. 인슐린 분비결함과 인슐린 저항성을 유발하는 유전적 요인과 환경적 요인에 대한 최근 연구 결과들을 요약하여 당뇨병 발생의 공통적인 병인에 대한 가설을 제시한 다음 이것이 췌장소도, 간, 근육세포 및 지방세포 별로 어떠한 형태로 발현되는가를 요약해 보고자 한다.     제2형 당뇨병의 유발에 대한 병인론   1. 절약형질 및 유전자 가설2) (Thrift phenotype or genotype hypothesis) 태생기의 영양상태가 성장한 후 여러 질병에 미치는 영향에 대해서는 많은 연구 결과들이 보고된 바 있다. 태생기의 영양결핍 상태로 인한 여러 문제들이 성장한 다음 여러 대사질환을 유발하는 중요한 요인이 된다는 것이 절약형질 가설이다. 그러나 이러한 것으로 최근 영양상태의 현저한 개선을 가져온 이후에도 일부 종족에서 보이는 대사질환의 군집현상을 설명할 수는 없다. 이를 위한 가설이 절약유전자 가설이다. 절약유전자 가설은 빙하기 등 아주 생존이 어려운 시기에 살아남아 선택된 유전자 조건이 현재처럼 음식이 풍부한 현실에서는 오히려 질환을 일으키게 될 것이라는 가설이다.   2. 포도당독성, 지방독성 및 포도당 지방독성(Glucose-, lipo- and Glucolipo-toxicity) 포도당 혹은 지방독성은 그자체가 근본적 병인은 아니다. 다만 혈당 혹은 혈중 지방 농도가 높아지게 되면 높아진 이들 영양소들 때문에 2차적으로 당뇨병의 진행이 가속화되는 중요한 기전으로 생각하면 되겠다.  포도당 독성은 glucose insensitivity, beta-cell exhaustion 그리고 포도당 독성 상태의 단계를 거친다. Glucose insensitivity란 포도당 자극에 의한 인슐린 분비만이 선택적으로 소실된 상태로서 경한 상태이다. beta-cell exhaustion 상태는 이보다 좀더 진행된 상태로서 베타세포의 해부학적 이상은 보이지 않으나 베타세포 내 인슐린 과립이 거의 소실된 상태이다. 이 시기에 혈당은 좀더 증가되고 포도당 뿐 아니라 모든 인슐린 분비 자극에 대하여 분비반응이 소실된 상태이다. 마지막 단계는 포도당 독성 상태로서 이 시기에는 베타세포의 소실을 동반하고 점차 심한 고혈당이 유발되는 상태이다. 지속적인 고혈당이 베타세포의 소실을 유발하는 기전에 대해서는 아직은 더 밝혀져야 한다. 포도당독성은 베타세포에서 인슐린 분비 저하 뿐 아니라 간에서는 포도당 방출을 증가시키고 근육과 지방세포의 포도당 흡수는 감소시킨다. 포도당독성은 혈중 유리지방산의 농도가 증가되면 더욱 심하게 나타난다. 지질독성을 유발하는 가장 중요한 물질은 유리지방산(Nonesterified free fatty acid) 이다. 영양과다로 인한 혈중 유리지방산의 증가는 베타세포에서는 인슐린 분비장애를 유발하고 간에서는 포도당 방출의 증가를, 근육과 지방세포에서는 포도당 흡수를 저하시켜 혈당을 증가시키게 된다. 최근 보고를 보면 지질농도의 증가만으로는 인슐린저항성의 증가나 인슐린 분비를 저하시키지 않는 것으로 알려져 있다3). 최근에 제시되는 개념으로 포도당 혹은 유리지방산이 단독으로 증가된 경우보다는 두가지가 모두 증가된 경우가 우리가 흔히 임상에서 접하는 환자의 상태에 적합한 모델이며 두 영양소가 같이 증가되는 경우 인슐린 저항성 및 분비기능의 이상이 더욱 잘 유발된다. 이러한 개념하에 “포도당-지질독성” 이라는 새로운 개념이 제시된 바 있다. 포도당과 유리지방산이 동시에 증가된 상황에서는 세포 내에서 두 영양소의 처리가 동시에 저하됨으로서 각 세포의 기능부전과 동시에 세포의 사멸이 유발된다는 것이다. 이러한 과정에는 포도당 대사과정에서 생성된 Malonyl-CoA와 지질산화과정의 중간산물인 FFA-derived long-chain acyl-CoA esters(FACoAs)가 중요한 역할을 하는 것으로 알려져 있다4)(Fig. 2).       베타세포에서 인슐린 분비결함의 병인    1. 제2형 당뇨병 환자들에서 관찰되는 인슐린 분비 이상 제2형 당뇨병 환자에서 보고되는 췌도 베타세포의 특징적인 기능 이상들로는 포도당 자극에 대한 과량의 proinsulin 분비, 인슐린 분비의 역동적인 분비양상의 소실, 포도당 정맥주사에 따른 1차 인슐린 분비반응의 소실, 포도당 이외에 인슐린 분비를 촉진하는 여러 물질에 대하여(예: 알기닌, 글루카곤, IBMX, 등등) 인슐린 분비를 강화시키는 포도당 효과의 소실 및 포도당에 대한 선택적인 인슐린 분비 감소 반응 등이 알려져 있다. 제2형 당뇨병 환자의 인슐린 분비 특성 중 흥미로운 것은 포도당 자극에 의한 인슐린 분비 반응은 현저히 저하되어 있음에도 불구하고 포도당 이외의 인슐린 분비 자극, 예를 들면 arginine, isoproterenol, secretin, tolbutamide등의 자극에 대한 반응은 비교적 잘 보존되고 있는 점이다.  제2형 당뇨병 환자에서 보이는 인슐린 분비 이상 소견 중 설명이 어려운 점은 베타세포의 양은 정상인의 약 50~70%를 유지하고 있는 데 반하여 인슐린 분비능은 정상인의 20% 정도만을 보이는 것으로 베타세포의 기능이상에 대한 연구가 활발히 진행되고 있다. 위에 언급한 인슐린 분비이상을 유발하는 원인에 대한 연구로 1990년대 초까지 수십년간에 걸쳐 베타세포 생리에 관한 연구가 진행되었다. 이 결과 인슐린 분비의 세포 생리에 대한 많은 것들이 밝혀졌으며, 여러 약제의 작용기전 중에서 대표적으로 설폰요소제등의 세포내 작용기전이 소상히 밝혀졌다. 그러나 제2형 당뇨병 환자에서 관찰되는 인슐린 분비이상은 원발적인 병인이라기 보다는 고혈당에 의한 2차적 현상으로 생각된다. 따라서 최근 연구는 인슐린 분비의 생리학적인 기전 보다는 베타세포의 양을 조절하는 부분에 집중되고 있다.    2. 베타세포 양의 조절 임신으로 인슐린 저항성이 증가하게 되면 베타세포 양이 약 2배 증가하는 것으로 알려져 있으며 이는 출산과 더불어 곧 정상화된다. 비만한 사람과 정상인을 비교한 연구를 보면 비만한 사람의 베타세포 양은 정상인의 약 2배로 보고 된다. 즉 베타세포는 주로 태생 말기와 태생 직후에 집중적으로 분화와 증식하는 것으로 알려져 있으나 베타세포 양은 성인이 된 후에도 매우 역동적으로 변화한다. 베타세포 양은 베타세포의 증식과 사멸의 균형에 의하여 결정된다. 베타세포의 증식과정은 기존에 존재하는 베타세포의 자가증식(replication)과 췌장 내 존재하는 전구세포에서의 신생(neogenesis)에 의하여 일어난다. 반면 베타세포의 소실은 사멸과정(apoptosis)에 의하여 일어난다. 결국 이 과정 중 증식과 사멸의 균형에서 사멸이 우세해지면 점차 베타세포의 양이 적어지며 당뇨병으로 진행되는 것으로 생각할 수 있다. 제2형 당뇨병에서는 포도당-지방독성에 의한 베타세포의 사멸과정이 비교적 잘 알려져 있다.    아직 모든 과정이 확실하지 않으나 나름대로 당뇨병으로의 과정을 설정해 보면 다음과 같을 것으로 생각된다. 사람들은 밝혀지지 않은 유전적 소인, 절약형질 및 절약유전자 가설에 의한 태생기부터 제한된 수준의 베타세포의 양을 갖게 된다. 이러한 사람이 성장하며 여러 환경적인 요인에 의하여 인슐린 저항성이 증가되게 된다. 일정시간이 지나면서 인슐린저항성의 증가가 그 사람의 인슐린 분비능이 보상할 수 있는 한계를 지나게 되면 점차 혈당이 상승하게 되고 증가된 인슐린저항성에 의하여 혈중 유리지방산의 농도 역시 증가하게 된다. 이후 포도당-지방 독성의 결과로 인슐린 저항성은 점차 심해지고 베타세포의 사멸이 진행되어 베타세포 양이 줄어들며 당뇨병이 진행된다고 가정할 수 있을 것이다. 이에 대한 대략적인 구도는 많은 사람들이 동감하고 있으나 세부적으로는 아직도 많은 연구가 필요하다.       말초 조직에서의 인슐린 저항성   1. 간 간에서의 인슐린 저항성은 공복상태에서 증가된 포도당 방출과 인슐린 자극에 의한 간세포의 포도당 흡수 저하로 요약할 수 있다. 이중 공복상태에서 포도당 생산의 증가가 주된 인슐린 저항성의 양상으로 표현된다. 신체 각 부위에서 오는 여러 신호가 간에서의 포도당 생산을 증가시킨다. 뇌에서는 교감신경과 부교감신경을 통하여, 췌장에서는 글루카곤을 통하여, 근육세포에서는 lactate와 pyruvate로서 지방세포에서는 유리지방산과 글라이세롤이 간에 전달되면 결국 간에서의 포도당 농도를 증가시키도록 작용하게 된다. 반면 인슐린은 이 모든 신호에 길항하여 간에서 포도당 흡수를 촉진하고, 글리코겐 합성을 증가시키고 포도당 방출을 억제하게 된다. 제2형 당뇨병 환자에서 가장 초기에 발생하는 소견은 복부지방의 증가에 따르는 간으로의 유리지방산 유입의 증가이다. 이는 인슐린저항성을 유발하여 지속적인 간 포도당 신생을 촉진함으로서 혈당의 상승을 유발하게 된다.     2. 근육5) 최근 연구 보고들은 근육세포에서의 포도당 흡수저하를, 즉 인슐린 자극 후 증가되어야 할 포도당 수송체에 의한 포도당의 세포내 흡수과정의 이상을 주된 원인으로 보고하고 있다. 이는 주로 포도당-지방독성이 중요한 역할을 하는 것으로 알려져 있다. 이외에도 glycogen synthase 활성의 저하, glycogen synthase 활성을 억제하는 glycogen synthase kinase-3 활성의 증가가 제2형 당뇨병 환자에서 관찰되는 것으로 보고된다. 이러한 이상이 유전적인 것인지 혹은 환경에 의한 2차적인 변화인지에 대해서는 앞으로 밝혀져야 할 것이다.   3. 지방조직에서의 인슐린 저항성 최근까지 지방조직은 오로지 에너지의 저장창고로 생각되어져 왔다. 그러나 최근 지방에서 생산 분비되는 많은 물질들이 체내 대사에 중요한 역할을 하는 것이 밝혀지며 이제는 지방조직도 중요한 내분비 기관으로 인정되고 있다. 지방조직에서 생산 방출되는 물질들을 adipocytokine으로 칭하며 leptin, adiponectin, resistin, TNF-α와 IL-6등이 있다.    1) Leptin6) leptin은 1994년 처음으로 발견되었다. 발견되기 전부터 혈액 내에 어떤 물질이 식욕 중추를 조절하여 식욕을 감소시킴으로서 체중감소를 유발한다는 것을 알았기 때문에 이의 발견은 많은 관심을 불러 일으켰다. 그러나 최근에 leptin의 다른 여러 작용이 밝혀지며 처음 발견될 때와 같이 많은 관심을 끌고 있다. 최근 제시되는 leptin의 작용은 체내에 과다한 지방질 혹은 영양분이 축적되는 경우 지방조직 이외의 조직에서는 지방독성이 유발되는데 이를 억제해준다는 것이다. leptin의 세포내 신호 전달은 <Fig. 3>에 잘 요약되어 있다.     2) Adiponectin7) 주로 지방세포의 분화시기에 발현이 증가되는 물질이다. 주된 작용으로는 체내 혈중 포도당 농도를 감소시키는 것이 알려졌으며, 간에서 인슐린 작용을 강화 시키고 근육에서 지방산 산화를 증가시키며 혈중 유리지방산 농도를 감소시켜 인슐린 저항성을 감소시킨다. 비만해지거나 체내 인슐린 저항성이 증가되면 adiponectin의 혈중 농도는 급격히 감소한다. 특히 adiponectin은 인슐린저항성을 경감시킴으로 약제 개발에 대한 관심이 높다.     3) Resistin8) 아직은 작용기전에 대하여 논란이 많은 상태이다. 백색지방조직이 비후되면 생성 분비되는 것으로 알려져 있다. resistin의 분비를 촉진하는 자극으로는 포도당, 덱사메타손, 성장호르몬, β3-adrenergic 수용체 자극 등이 알려져 있다. 반면 이를 억제하는 자극은 TNF-α, epinephrine, β-adrenergic 수용체 자극 등으로 알려져 있다. 그러나 아직 여러 연구들이 상반된 결과를 보고함으로 향후 연구 결과를 지켜보아야 작용기전이 확실해질 것이다.   4) TNF-α 지방조직에서 분비되는 TNF-α는 면역학적인 작용 외에 지방조직의 양을 조절하는 중요한 사이토카인이다. TNF-α의 작용은 전구지방세포(preadipocyte)에서 지방조직으로의 분화를 억제하고 또한 전구지방세포의 사멸을 촉진한다. 지방세포에서 TNF-α의 작용은 세포 내 지방생성을 억제하고 지방의 분해를 촉진하여 세포의 크기를 축소시키며, 지방세포의 사멸 역시 촉진함으로서 지방조직의 양을 감소시키는 작용을 가지고 있다.   5) 기타: IL-6, PAI-1, angiotensinogen, lipoprotein lipase등 대부분 지방조직에서 분비되는 호르몬이나 사이토킨들은 염증반응을 유발하거나 동맥경화를 촉진시킬 수 있는 방향으로 작용한다. 따라서 지방조직의 증가는 인슐린저항성의 증가와 동시에 동맥경화증의 중요한 위험인자가 되는 물질들의 상승을 동반할 수 있다는 것을 유념하여야 한다.     한국 당뇨병의 실태   한국인 제2형 당뇨병의 역학적 특성은 잘 알려진 대로 서구와는 달리 신체질량지수가 27 kg/m2 이상인 환자의 약 20%, 신체질량지수 25 kg/m2 을 기준으로 하여도 약 35% 정도의 환자만이 비만에 속한다. 많은 환자가 당뇨병의 발생시 심한 체중감소를 보이며 제2형 당뇨병 환자 중 인슐린 치료를 받는 환자가 많은 점 등은 인슐린 분비결함이 한국인 제2형 당뇨병 환자에서는 더욱 중요한 병인일 가능성을 시사한다8). 본 교실의 연구 결과 역시 비비만형 제2형 당뇨병 환자들은 비만한 당뇨병 환자에 비하여 공복인슐린 농도가 낮고, 경구당부하에 따른 인슐린 분비반응이 저하되어 있다. 또한 철저한 혈당 조절로 혈당이 개선되면 인슐린 저항성은 유의한 개선을 보이나 인슐린 분비반응은 개선되지 않는 것을 보고하여 인슐린 분비결함은 비가역적이라는 것을 보고하였다9). 최근에는 당뇨병과 정상인에서 체질량지수와 베타세포 양에 유의한 양의 상관성을 보이는 것을 보고한 바 있다10). 이러한 결과들은 동양인은 서구인에 비하여 인슐린 분비능이 선천적으로 제한적일 가능성을 시사한다.      결 론 최근 지질대사와 지방조직에서 분비되는 adipocytokine에 관한 많은 연구가 이루어 진 것으로 보인다. 특히 지방의 세포내 대사과정이 비교적 소상히 밝혀지면서 세포 내 지방 과다로 인한 지방독성이 인슐린저항성을 일으킬 뿐 아니라 중요장기 심장, 간, 베타세포 등에 심각한 질환을 초래한다는 것이 보고 되고 있다. 서양인에 비하여 비교적 제한적인 인슐린  분비능을 보이는 한국인은 비교적 심하지 않은 영양과다 상태에서도 쉽게 당뇨병으로 이환될 수 있음을 명심하여야 한다. 즉 정상혈당이라도 인슐린 저항성의 임상증상을 보이거나 내당능장애가 진단된 시기부터 적극적인 생활습관의 교정이 필요하다. 생활습관의 교정이 잘 안되거나 반응이 없이 내당능의 악화가 관찰되는 사람에서는 조기 약물치료도 적극적으로 고려하는 것이 좋을 것으로 생각된다. [출처 : DiaTreat Vol. 4,  NO.2]