[내분비내과] 대사 증후군과 Thiazolidinedione

우 정 택 경희의대 경희대병원 내분비 대사 내과 Jeong-Taek Woo, M.D. & Ph.D. Dept. of Endocrinology and Metabolism, Kyung-Hee University Hospital, Kyung-Hee University College of Medicine.

서 론   최근 2형 당뇨병이 급증하고 있는 것은 모두 아는 사실이며 마치 역병 (epidemic disease)의 수준과 같은 속도로 증가하고 있다. 현재와 같은 속도로 증가하게 된다면 2020년에는 전세계 인구 중 제 2형 당뇨병 환자가 2억 5천만 명이 될 것으로 추정하고 있다. 이러한 2형 당뇨병의 증가는 생활습관과 아주 밀접한 관계가 있다. 2형 당뇨병의 대부분의 근본적인 원인은 대사증후군 (생활습관병)에서 찾아볼 수 있다. 대사 증후군은 원래 미국의 Reaven 교수에 의해서 처음으로 주장되어 왔으며 처음에는 인슐린 저항성 증후군 (증후군 X)라고 하였다. 이는 2형 당뇨병 환자의 대부분이 인슐린 저항성이라는 공통적인 결함을 갖고 있으며 이러한 원인으로 인하여 고혈압, 지질대사 이상, 비만 및 미세단백뇨를 보이고 있기 때문이었다. 이러한 주장으로 WHO에서는 대사증후군의 정의를 Reaven교수의 주장에 따라 정하게 되었으며 이러한 정의로써 당뇨병을 조기에 발견하자는 목적이 포함되어 있다.   최근 2000년에 NCEP-ATP III (National Cholesterol Education Program - Adult Treatment Panel III)에서는 대사 증후군을 새로운 각도에서 정의하여 심혈관 질환의 조기 예방에 이용하도록 목적하였다 (Table 1). 그러나 공통적으로 알아야 할 것은 어떤 형태에 의해서던지 비만 (전신 또는 복부비만)이 근본적인 문제라는 것이다. 다시 말하면 지방세포에 적절히 저장할 수 없을 정도의 에너지 과잉상태를 대사증후군이라고 할 수 있다 (Fig. 1). 최근 지방세포 생리의 많은 발전은 지방세포가 에너지의 저장 뿐 아니라 에너지의 저장과정에 있어서 전체 몸의 에너지 항상성을 유지하기 위해서 내분비 또는 paracrine 호르몬들을 분비하여 조절한다는 것을 알게 되었다. 또한 PPARγ(Peroxisome Proliferator-Activated Receptor γ)가 지방세포의 분화 및 지방세포의 기능에 중요한 역할을 한다는 것이 밝혀졌다.       전위 지방 축적 모델   (Ectopic fat storage paradigm)   외부로부터 유입되는 에너지 (칼로리)가 사용되고 남을 경우 지방세포에 지방으로 축적 되게 된다. 그러나 우리 몸으로 공급된 지방이 저장할 수 있는 공간을 초과할 경우 잉여 에너지는 지방세포 이외의 장소에 축적이 될 수 밖에 없다. 예를 들면 유전적인 결함으로 지방세포의 분화가 안 되는 지방이영양증 (lipodystrophy)환자의 경우 간세포, 근육세포 및 경우에 따라서 췌도세포에 지방이 축적되게 된다 (Fig. 2).   이러한 이유로 심한 인슐린 저항성을 보이며 당뇨병이 발생하게 된다. 또한 대부분의 비만인들은 과도한 지방이 지방세포를 거치지 않고 간 및 근육으로 이동하여 저장되며, 이러한 지방의 축적과 인슐린 저항성과 밀접한 상관관계를 갖고 있다. 또한 지방세포의 크기가 인슐린 저항성과 상관관계가 있다고 보고되고 있다. 최근 연구에서는 인슐린 저항성이나 인슐린 분비 보다 지방세포의 크기가 당뇨병의 발생과 더 밀접한 관계가 있는 것으로 보인다. 큰 지방세포가 의미하는 것은 지방세포의 증식과 분화 장애가 있다는 것이다. 더 이상 잉여 에너지를 수용 할 수 없는 상태를 의미하는 것으로 생각할 수 있다. 지방세포는 줄기세포 또는 지방세포 전구세포에서 여러가지 세포의 신호들 (사이토카인, 호르몬)등에 반응하여 여러가지 전사인자의 활성화가 이루어지면서 분화하게 된다. 따라서 이러한 과정 중에 이상이 있게 되면 지방세포의 분화와 증식에 문제가 생기게 된다. 예를 들면 PPARγ의 점 돌연변이는 당뇨병의 발생과 연관관계가 있다. 결국 잉여 에너지의 지방세포 이외의 조직으로의 이상축적으로 인하여 인슐린 저항성은 증가하게 된다고 말할 수 있다. 반대로 체중의 감소로 지방세포의 크기가 감소하고 대사 증후들이 개선되는 것을 볼 수 있다.   Thiazolidinedione은 피하조직의 새로운 지방세포의 분화를 촉진한다 (Fig. 3). 이에 따라서 골격근의 지질 축적을 감소시켜 인슐린의 작용을 증가시키게 된다. 이러한 결과는 대사증후군의 치료에 있어서 인슐린의 작용을 향상시키고 당뇨병을 예방하기 위해 전위 지방의 축적의 감소를 목표로 한 약제의 개발이 고안될 수도 있다는 것을 시사한다.      PPAR γ 와 대사 증후군   1. PPAR γ 와 지방형성 PPARγ는 지방형성의 가장 중요한 조절 인자이며 지방조직에 가장 많이 존재한다. PPARγ의 발현으로 mesenchymal세포에서 지방세포로 분화가 시작된다. 동물세포 연구에서 글리타존 (rosiglitazone, pioglitazone)은 지방세포 전구세포의 지방세포로의 분화를 촉진한다 (Fig. 3). 글리타존에 의한 인슐린 감수성의 증가에 대한 하나의 설명으로, 지방세포 분화의 촉진으로 인한  혈중 유리지방산의 감소가 보고 있으며 이에 따라 글리타존의 사용은 지방조직의 증가로 체중의 증가를 가져오게 된다.   그러나 최근의 연구에서 지방조직은 내장지방 보다 피하지방조직의 증가를 가져온다고 알려져 있다. 동물세포에서 글리타존은 지방조직의 증가 뿐 아니라 크기가 크고 오래된 지방세포의 자멸화를 유도하며 작고 인슐린에 감수성이 높은 지방세포의 분화를 촉진하는 것으로 알려져 있다. 지방세포는 인슐린 감수성과 관련된 여러 호르몬을 분비하는 것으로 알려져 있는데 특히 아디포넥틴은 인슐린 감수성과 밀접한 관련을 갖고 있으며 글리타존은 아디포넥틴의 지방세포로 부터의 발현을 증가시키고 혈중 수치를 증가시킨다. 결국 대사증후군에서 볼 수 있는 다른 조직(간, 근육 등)의 전위 지방 축적을 글리타존은 새로운 지방세포의 형성을 통해 지방축적을 지방세포에 재분배할 수 있는 기회를 제공하며 또한 새로 분화된 지방세포의 인슐린 감수성과 관련 있는 호르몬의 분비를 증가시켜 인슐린 저항성을 감소시킬 것으로 생각하고 있다(Fig. 4).   2. PPARγ 와 고혈압 대사증후군에서의 고혈압의 발생에 대해서는 아직 명확히 알려져 있지 않다. 고혈압이 있는 당뇨병 환자, 비만인 그리고 고혈압이 없는 당뇨병 환자에서 글리타존은 혈압을 감소시키는 작용이 있다. 조기 고혈압의 발생은 PPARγ의 몇 가지 돌연변이와 관련이 있는 것으로 보인다.  또한 직접 혈관에 작용하여 평활근세포에서의 칼슘통로를 억제하고, edothelin-1의 분비를 억제하여, 심방이뇨펩티드 (NAP)의 분비를 증가시키는 것으로 알려져 있다. 그러나 이러한 작용들은 인슐린 저항성을 개선시켜 나타나는 이차적인 현상으로 이해할 수 있다. 글리타존의 종류에 따라서 혈관에 직접 작용하는 효과가 틀리게 나타나므로 글리타존의 혈관에 대한 작용이 PPARγ 이외의 경로를 통해서 작용할 가능성을 배제할 수 없다.   3. PPARγ 와 이상지질혈증 인슐린은 지방세포에서 지방분해를 억제하는데 인슐린 저항성이 생기면 지방이 분해되어 생긴 유리지방산이 분비되어 간으로 운반된다. 간에서 유리지방산은 중성지방으로 축적하게 되어 지방간이 생기며 또한 중성지방 함유량이 높은 초저밀도 지단백의 형성이 증가하여 혈중으로 배출하게 된다. 또한 CEPT 작용의 증가로 초저밀도 지단백과 고밀도 지단백 사이의 콜레스테롤 에스터의 운반이 증가하여 고밀도 지단백이 감소하게 된다. 인슐린 저항성을 개선시키는 글리타존은 이러한 이상지질혈증을 개선시킬 것으로 기대할 수 있다. 그러나 글리타존의 종류에 따라서 효과면에서 차이가 난다.   4. PPARγ 와 동맥경화증 글리타존의 동맥경화증의 예방효과에 대해서는 임상적으로 인슐린 저항성, 이상 지질혈증 및 혈압상승의 개선으로 분명해질 것으로 기대할 수 있다. 글리타존은 동맥경화증의 지표로 알려져 있는 경동맥 내피 두께 (carotid arterial intima-meida thickness)를 의미있게 감소시키는 것으로 알려져 있다. 최근 연구에서 탐식세포 전구세포에서 PPARγ의 활성화는 동맥경화성향의 저밀도 지단백의 세포 내 제거 수용체인 CD36의 발현을 증가시키는 것으로 알려져 있다. 이러한 작용은 오히려 산화 저밀도 지단백의 유입을 증가시켜 탐식세포의 거품세포로의 변화를 촉진하여 동맥경화증을 더욱 더 촉진할 것으로 생각할 수 있다. 그러나 다른 연구에서 보면 PPARγ의 활성화는 탐식세포에서의 염증성 사이토카인의 분비를 억제하고 또 다른 저밀도 지단백 제거 수용체인 SR-A의 발현을 감소시키고 세포내 콜레스테롤을 방출하는 ATP 결합 카세트 운반체 A1의 발현을 증가시키게 된다. 따라서 PPARγ의 탐식세포에 대한 다양한 작용을 전체적으로 균형있게 본다면 탐식세포에서 콜레스테롤의 방출을 증가시키고 항동맥경화 성향을 갖게 된다.     결 론   대사 증후군은 <Fig. 2>에서 보는 바와 같이 에너지를 지방조직에 저장할 수 있는 한계를 넘어갈 정도로 에너지의 유입이 많거나 에너지의 소모가 적을 경우, 에너지(특히 유리지방산)는 간, 근육 및 췌장에 중성지방을 축적하게 되어 인슐린 저항성으로 나타나게 되고, 여러가지 대사 이상 즉 당대사 이상, 고혈압, 이상지질혈증을 보이며 조기 동맥경화증을 유발하게 된다. 그러나 이러한 현상에 대한 명확한 기전은 아직 연구대상이다. 최근 피마인디언의 연구에서 보면 지방세포의 분화능력이 떨어져 있는 사람에서 당뇨병의 발생이 높다는 보고가 있다. 따라서 개인마다 유전적 또는 환경적으로 지방세포의 분화 및 저장능력이 다를 것으로 생각할 수 있다.  PPARγ는 지방세포의 분화에 중요한 핵 전사인자로 대사 증후군에서 보이는 지방의 전위 축적 (ectopic storage of fat)을 새로운 지방세포의 분화를 통해 정상적으로 분배되도록 유도하여 인슐린 저항성을 개선시키게 된다 (Fig. 4). 그러나 한가지 문제는 이러한 과정에서 체중의 증가가 발생된다. 따라서 대사증후군의 접근은 생활 습관을 통해서 과잉에너지의 축적을 피하는 것이 가장 좋은 방법이며 경우에 따라서 글리타존의 사용을 고려해 볼 수 있을 것이다. 또 한가지 골다공증 환자에서 사용하고 있는  SERM (Selective Estrogen Receptor Modulator)과 같은 지방세포의 분화와 관계없이 인슐린 저항성만을 개선시키는 선택적 작용의 약제의 개발이 필요하며 개발 중이다.   [출처 : DiaTreat Vol. 4  No.1]