[파트2] RCC치료 ‘다이아몬드시대' 부르는 시도 활발..유망주도 합세

펨브롤리주맙·렌바티닙, 니볼루맙·카보잔티닙 등 면역항암제·TKI 조합 눈길 2019 노벨생리의학상 수상자의 발견 관련 약물 ‘PT2977’, 또 다른 대안

RCC 치료분야가 다이아몬드 시대로 향하고 있다. 그 출발점은 면역항암제와 VEGF TKI의 조합이 될 것으로 평가됐다. 펨브롤리주맙·엑시티닙 콤보는 RCC 1차치료에서 OS∙PFS∙ORR을 개선하며 이정표를 세웠다. RCC 치료분야에선 이런 발자취를 따르는 여러 시도가 시행 중인 것으로 확인됐다.

다이아몬드 시대를 가져올 두 번째 주자는 신약이다. Monaco 박사는 올해 노벨생리의학상 수상자들의 발견과 연관된 신약후보물질을 소개했다. HIF-2a에 작용하는 기전은 혈관신생에 또 다른 대안을 제시할 전망이다. 

 

◇ 면역항암제+VEGF TKI 조합 평가 활발

Monaco 박사는 펨브롤리주맙·렌바티닙 병용요법의 효능을 기대했다. 두 약물의 조합은 KEYNOTE-581(3상∙개방형∙다기관)에서 측정되고 있다. 연구는 치료 경험이 없는 전이성 ccRCC 환자 735명 등록을 목표로 하고 있다. 펨브롤리주맙·렌바티닙 콤보군, 렌바티닙∙에베로리무스(제품명:아피니토, 제약사:노바티스) 콤보군, 그리고 수니티닙 단독요법군 등 3개군으로 나눠져 진행된다. 1차 평가변수는 PFS, 2차평가변수는 ORR∙OS∙건강관련삶의질(HRQoL) 등으로 정해졌다. 데이터는 아직 성숙단계를 거치고 있다.

이에 앞서 실시된 2상 연구는 펨브롤리주맙·렌바티팁 콤보의 가능성을 예고했다. PFS 중앙값 17.7개월, ORR 66.7%를 기록한 바 있다.

펨브롤리주맙은 1/2상에서 카보잔티닙과도 합을 맞추고 있다. 해당 콤보는 1상에서 치료경험이 있는 환자군을 대상으로 ORR 25%, 임상적혜택률(CBR) 87.5%의 결과를 제시했다.

또 다른 연구에서도 면역항암제와 VEGF TKI 조합이 평가되고 있다. CheckMate 9ER(3상∙무작위배정∙개방형)에선 니볼루맙과 카보잔티닙이 짝을 이뤘다. 대조약은 수니티닙이다. 연구에는 신규 전이성 RCC 환자 630명이 참여하고 있다.

항 PD-L1제제 아테졸리주맙(티쎈트릭, 로슈)도 이런 대열에 동참했다. IMmotion-151(3상)에선 아테졸리주맙∙베바시주맙(아바스틴, 로슈) 콤보가 RCC 1차치료제로 검증되고 있다.

◇ HIF-2a억제제 ‘PT2977’..혈관신생의 또 다른 대안

Monaco 박사는 신약후보물질 ‘PT2977(MK-6482, 개발사:머크)’을 소개했다. PT2977은 HIF-2a에 작용해 혈관신생을 방지한다. 작용기전은 2019년 노벨생리의학상 수상자 3명의 발견과 밀접한 연관성을 가진다.

미국 하버드대 William Kaelin 교수, 존스홉킨스대 Gregg Semenza 교수, 그리고 영국 옥스퍼드대 Peter Ratcliffe 교수는 세포의 산소조절기전 퍼즐을 완성했다. Kaelin 교수는 VHL과 관련한 퍼즐을 조합했다. 먼저 VHL이 종양억제유전자라는 사실을 확인했다. VHL 유전자가 제 기능을 상실할 경우, HIF-2a의 축적이 발생한다는 점도 조명했다. HIF-2a 축적은 VEGFA, CCND1, CXCR4, TGFA2 등 종양진행인자의 활성화를 초래하는 것으로 나타났다.

PT2977의 가능성은 2상 연구에서 드러났다. 연구는 진행성 고형암 환자들을 대상으로 실시됐다. 참여자 중 RCC 환자는 모두 55명이었다. 이들은 평균 3차 이상의 치료를 경험한 것으로 조사됐다. 73%는 중간위험군(IMDC 기준), 18%는 고위험군으로 분류됐다. 연구진은 참여자들에게 PT2977을 투여하며 경과를 관찰했다. 반응률과 PFS는 주요지표로 측정됐다.

그 결과, CBR은 80%로 나타났다. 구체적으로 부분반응률(PR) 24%, 안정병변(SD) 56%를 기록했다. 반응지속기간(DOR)이 6개월 이상인 비율은 81.4%였다. 종양감소를 경험한 비율은 69%로 확인됐다.

PFS 중앙값은 11개월로 집계됐다. 12개월 PFS 비율은 49%에 수렴했다.

안전성 측면에선 큰 무리가 없었다. 가장 흔히 보고된 이상사례는 빈혈(75%), 피로(67%), 호흡곤란(47%), 오심(33%), 저산소증(15%) 등이었다. 빈혈 및 저산소증은 PT2977 특유의 작용기전에 따른 것으로 풀이된다. 치료중단을 야기한 이상사례 발생률은 4%였다.

Monaco 박사는 “PT2977은 여러 치료제를 경험한 RCC 환자들을 대상으로 반응률 및 PFS에서 의미 있는 결과를 남겼다”며 “빈혈 등이 주요 이상사례로 보고됐지만, 모두 관리 가능한 수준이었다”고 평가했다.

이어 그는 “PT2977은 본히펠린다우(VHL) 증후군 관련 RCC에서도 효능이 측정되고 있다”며 “또 다른 연구에선 PT2977∙카보잔티닙 콤보가 진행성 ccRCC를 대상으로 시험대에 올랐다”고 안내했다.

마지막으로 “RCC 치료분야는 암흑기를 거쳐 황금기를 맞았고, 면역항암제∙혈관신생억제제 조화에 따라 다이아몬드 시대로 향하고 있다”며 “여기에 새로운 물질을 타겟으로 하는 신약이 가세하면서 RCC 치료분야의 미래를 밝히고 있다”고 정리했다.