[파트2] 2019년 하반기, FDA 빠른 허가 이끌어낸 신약은?

급성간성포르피리아 치료제 'Givlaari', 차세대 BTK 억제제 'Brukinsa'

일부 신약은 올 하반기 미국에서 미충족의료 해결 효능을 바탕으로 예정보다 이른 허가를 이끌어냈다. 낭성섬유증 치료제 ‘Trikafta’는 허가를 약 5개월 앞당겼다. ‘Oxbryta’는 겸상적혈구증에 대안을 제시하며 예정보다 3개월 일찍 승인됐다.

Givlaari(성분명:givosiran, 제약사:Alnylam)도 조기 허가 제품 리스트에 이름을 올렸다. 급성 간성 포르피리아(AHP)에 보인 효능은 허가일정을 3개월 단축시켰다. Brukinsa(zanubrutinib, BeiGene)는 재발성 외투세포림프종(MCL) 치료에서 높은 반응률을 기록했다. 미국식품의약국(FDA)은 3개월 빠른 허가로 보상했다.

◇ Givlaari, AHP 증상 발생률 70%↓..신청 4개월만에 허가 쾌거

AHP는 초희귀유전질환이다. 간의 헴(heme) 생합성 관여 효소의 결함이 병인으로 지목된다. 해당 질환은 헴의 전구물질(포르포빌리노겐;PBG 및 아미노레불린산;ALA) 축적을 야기한다. 환자는 복통, 만성피부증상 등의 임상적 특징을 보인다.

Givlaari는 아미노레불린산 합성효소 1(ALAS1)에 작용하는 RNA 간섭(i) 치료제다. 간의 ALA1 수치를 낮추는 역할을 한다. 이런 기전은 PBG·ALA의 감소로 이어진다고 제약사측은 설명했다. FDA는 Givlaari를 혁신약물(BTD), 희귀의약품(ODD)으로 지정하며 빠른 심사과정을 약속했다. 

허가는 ENVISION(3상∙무작위배정∙위약대조∙다국가) 결과를 바탕으로 이뤄졌다. 연구에는 AHP 환자 94명이 참여했다. 연구진은 참여자들에게 Givlaari 또는 위약을 투여하며 경과를 관찰했다. AHP 증상에 따른 입원율 등은 주요지표로 측정됐다. 연구기간은 6개월이었다.

그 결과, AHP 증상 발현빈도는 Givlaari 투여군 1.9, 위약군 6.5로 나타났다. Givlaari 군이 위약군 대비 AHP 증상 발현빈도가 70% 감소한 것으로 해석된다. Givlaari군은 소변의 ALA 및 PBG 양도 감소한 것으로 조사됐다. 헤민(hemin) 투여 빈도 역시 줄었다.

Givlaari 투여와 관련, 가장 흔한 이상사례는 오심, 주사부위반응 등이었다. 아나필락시스 발생도 보고됐다.

이 결과를 바탕으로 Givlaari는 지난 11월 미국에서 성인 AHP 치료에 허가됐다. 신약허가신청 4개월만에 거둔 성과다. 당초 예정됐던 처방약유저피법(PDUFA) 일정은 2020년 2월이었다.

◇ 차세대 BTK 억제제 'Brukinsa', MCL 2차 이상 치료서 높은 반응률 

Brukinsa는 차세대 BTK(Bruton tyrosine kinase) 억제제다. 1세대 BTK 억제제인 임브루비카(이브루티닙, 얀센) 대비 안전성이 높은 것으로 평가 받는다. 또 리툭산(리툭시맙, 로슈) 등 단일클론항체약물과의 궁합도 1세대보다 우수한 편이다. BTD, ODD 지정을 통해 FDA의 기대를 받았다.

허가는 2개 임상시험 결과를 근거로 한다. 먼저 2상 연구(단일군·개방형·다기관)에는 MCL 환자 86명이 참여했다. 이들은 치료 경험을 가지고 있었다. 연구진은 참여자들에게 Brukinsa를 투여하며 경과를 확인했다. 1차평가변수는 객관적반응률(ORR), 2차평가변수는 반응지속기간(DOR) 및 전체생존기간(OS)이었다.

연구결과, ORR은 84%로 집계됐다. 이 가운데 완전반응(CR)은 59%였다. DOR 중앙값은 19.5개월로 나타났다.

1/2상 연구(단일군∙개방형∙다기관)도 같은 방식으로 진행됐다. MCL 환자 32명을 대상으로 실시됐다. 그 결과, ORR 84%, DOR 중앙값 18.5개월로 2상과 유사한 결론을 맺었다.

Brukinsa 투여군에서 보고된 가장 흔한 이상사례는 호중구 및 혈소판 감소증이었다.

FDA는 이런 결과를 참고로 지난 11월 Brukinsa를 MCL 2차 이상 치료에 승인했다. PDUFA 일정(2020년 2월)보다 3개월 이른 시점에서 내린 결정이었다.

한편, Brukinsa는 최근 발덴스트롬 거대글로불린혈증(WM; 희귀 비호지킨림프종)을 대상으로 효능이 평가됐다. 대조약은 임브루비카였다. 연구에서 Brukinsa는 임브루키바에 견줘 통계적 우수성을 증명하지 못했다. 다만 매우좋은부분반응(VGPR) 및 내약성 등에서 일부 긍정적인 결과를 확인했다고 제약사측은 설명했다.