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윤건호
가톨릭의대 강남성모병원 내분비대사내과
Kun-Ho Yoon, M.D. & Ph.D.
Dept. of Endocrinology & Metabolism,
Kangnam St. Mary's Hospital,
The Catholic University of Korea College of Medicine.
E-mail: yoonk@catholic.ac.kr
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| 서 론
최근 전세계적으로 제2형 당뇨병 환자의 폭발적인 증가로 큰 사회-경제적 문제로 대두되고 있다. 국제당뇨병연맹의 자료에 따르면 세계적으로 2003년 당뇨병 환자의 수는 1억 9천 4백만 명에 이르며 2030년에는 3억 3천 3맥만 명으로 증가할 것으로 예측하고 있다. 이러한 증가 추세는 선진국에 비하여 개발 도상국에서 더욱 두드러지게 관찰되어 아시아, 남아메리카 및 아프리카 지역의 증가세가 높은 경향을 보인다. 아시아 지역 당뇨병 환자의 특성을 고찰해 보면 최근 매우 급격한 증가를 보이는 점, 서구인에 비하여 상대적으로 비만하지 않은 상태에서 대사질환이 호발하는 점과 비교적 젊은 연령에서 질환이 시작되는 점들이다. 이러한 변화를 보이는 환경적인 이유로는 급격한 도시화, 산업화인데 이로 인하여 복합당질 섭취의 저하와 지방 및 단순당 섭취의 증가로 대표되는 식생활의 변화, 직업의 변화와 운동부족이 심각한 원인으로 제시되고 있다. 물론 유전적 소인도 중요하여 서구인에 비하여 근육량의 상대적 부족, 자명한 복부비만 및 베타세포의 기능적, 양적 부족이 제시되고 있다. 이러한 특성으로 인하여 한국을 비롯한 아시아 지역에서 제2형 당뇨병의 현황은 이미 서구 선진국 수준이며 이로 인한 당뇨병성 만성합병증 역시 심각한 상태이다.
더욱 문제가 되는 점은 현재 개발되어 사용되고 있는 대부분의 약제들로서는 질환의 일시적인 관리는 가능하나 질병의 근본적인 병인을 개선하기에는 한계가 있다는 것이다. 이러한 한계를 극복하기 위해서는 보다 근본적으로 당뇨병을 예방할 수 없는가에 대한 여러 연구가 진행되어 왔다.
이번 special topic 에서는 현재까지 진행된 당뇨병 예방에 대한 연구들을 살펴본 다음 최근 발표된 “Dream study”에 대하여 소개하도록 하겠다. “Dream study”는 추후 자세히 설명하겠으나 ramipril과 rosiglitazone 두 약제를 사용하여 각각의 예방 효과를 관찰한 연구이다. 이 연구에서 ramipril은 예방에 효과가 없었으며 rosiglitazone은 약 60%의 예방 효과를 보인 바 있다. Ramipril을 이용한 연구에 대해서는 아직 많은 분석이 추가로 이루어져야 할 것으로 생각됨으로 rosiglitazone 연구에 국한하여 소개하도록 하겠다.
최근까지 보고된 제2형 당뇨병 예방연구
1. 중국 다칭시 연구
약 6년간 추적하였으며 대조군, 운동군, 식사요법 군 및 운동-식사요법 군 등 네군으로 나누어 비교분석 하였다. 결과를 보면 대조군에 비하여 나머지 세 군에서 모두 6년간 당뇨병의 발생율이 통계적으로 유의하게 감소하는 효과가 관찰되었다. 따라서 중국인에서 식사와 운동은 당뇨병 발생을 30~40% 감소시킬 수 있는 효과적인 예방법이라는 것을 증명하였다.
2. 핀란드 당뇨병 예방사업
522명의 과체중을 가진 내당능장애자를 대상으로 평균 3.2년을 추적하였다. 실험군은 철저한 식사 상담과 운동을 하도록 하였다. 실험군에서 현저한 체중감소가 있었으며(둘째 해: 3.5±5.5kg vs 0.8±4.4kg) 당뇨병의 발생을 58% 감소시켰다.
3. 미국 제2형 당뇨병 예방사업
3,234명을 대상으로 평균 2.8년을 추적하였다. 결과를 보면 생활습관교정의 효과가 가장 우월하여 대조군에 비하여 당뇨병의 발생을 58% 감소시켰다. 생활습관 교정 효과는 연령에 상관없이 강력하였다. 생활습관의 큰 교정 없이 메트폴민을 투여한 군에서도 31%의 당뇨병 발생율의 감소를 보여 유용함을 증명하였다. 약물의 효과는 젊은 층에서 더 유용하였다. 모든 인종에서 효과가 관찰되었으나 아시아인에서의 효과는 타민족에 비하여 적었다.
4. Stop-NIDDM trial
총 1,429명의 대상자가 참가하였으며 대조군과 아카보스 투여군(100mg tid)으로 나누어 평균 3.2년간 추적하였다. 결과 당뇨병의 발생율을 약 25% 감소 시킬 수 있었다. 더욱 흥미로운 것은 뒤이어 발표된 자료로서 아카보스의 투여는 당뇨병의 예방 뿐 아니라 심혈관질환 특히 심근경색증의 발생도 유의하게 경감시켰다는 보고가 흥미롭다.
5. 일본 당뇨병 예방연구
내당능장애를 대상으로 일반적인 식사와 운동에 대한 교육을 시행한 군과 3개월 간격으로 적극적인 교육과 추적을 한 다음 비교 분석하였다. 결과 4년간 당뇨병의 발생율은 대조군에서 9.3% 실험군에서 3%로 현격히 당뇨병의 발생이 감소되었으며 상대위험도 감소는 67.4% 였다. 체중은 대조군에서 0.39kg, 실험군에서는 2.18kg 감소하였다.
6. 인도 당뇨병 예방연구
내당능장애를 대상으로 대조군, 생활습관 교정군, metformin 치료군, 생활습관과 metformin치료군 등 4군으로 나누어 30개월 간 추적하였다. 대조군에 비하여 생활습관 교정군에서는 28.5%, metformin 치료군에서는 26.4%, 생활습관과 metformin치료군에서는 28.2%의 당뇨병 발생 감소가 관찰되었다.
이상을 요약해 보면 제2형 당뇨병은 예방이 가능한 질환이며 생활습관 교정 및 약물 치료가 동양과 서양을 막론하고 관찰된 바 있다. 연구에 따라 효과가 다소간 차이를 보이는 것은 연구에 사용한 식사습관 개선에 대한 교육 방법의 차이와 대상자들의 차이로 생각된다.
개략적으로 보면 일반적인 생활습관 교정은 당뇨병을 약 30~40% 감소시키며 철저한 생활습관 교정은 50~60%까지도 당뇨병을 예방할 수 있다. 약물은 다소간 차이를 보이나 25~30%정도 개선 시켰다.
생활습관 교정이 매우 우수한 효과를 보이나 이를 위해서는 엄청난 인력이 투입이 되어야 하고 환자들의 호응도 매우 중요함으로 연구가 아닌 실제 현실에서 이의 효과를 얼마나 기대할 수 있을지에 대해서는 의문이 있다. 또한 약제의 사용에 있어서 이러한 치료가 과연 비용-효율적인지, 약제의 부작용에 대한 문제가 없는지에 대하여 많은 검토가 필요하다.
“Dream study” 연구 디자인
“Dream study” 연구의 방법은 <Fig. 1>에 잘 요약되어 있다. 2x2 factorial design이라는 방법이 다소 생소할 것으로 생각되어 부연 설명하면 한번의 연구를 통하여 2가지 서로 다른 두 가지 실험의 효과를 비용-효율적으로 동시에 규명하고자 할 때 사용하는 연구 방법론이다. 즉 100명을 대상으로 연구를 수행하는 경우 50명 50명으로 나누어 1번 약을 무작위 배정하고, 동일한 방법으로 2번 약을 균등하게 무작위 배정하여 실험을 진행하게 된다.
 혼동하기 쉬운 것은 25명씩 4군으로 나누어 진행하는 연구이다. 차이점은 4군으로 나누어 배정하는 경우에는 1차 목표 변수를 증명하기 위한 필요한 만큼의 환자들을 배정하여야 하는 데 4군으로 나눈 경우에는 각 군에서 효과를 증명하기 위하여 엄청난 대상 환자가 필요함으로 많은 비용과 시간이 소요된다.
반면 2x2 factorial design의 경우에는 각 약제에 대해서는 1번 약을 사용한 50명과 대조군 50명을 비교하면 됨으로 4군 실험에 비하여 반수의 환자를 대상으로 연구가 가능하게 된다. 의문은 실험군과 대조군에 2번 약제도 투여되는 것이 오차를 유발하지 않을까 하는 것이나 이는 양군에 다른 약제를 투여한 환자들이 25명씩 공정하게 배정되어 효과가 상쇄됨으로 무시하여도 된다. 이러한 배경이 있음으로 2x2 factorial design의 연구는 최근 대규모 임상연구에 즐겨 사용되는 연구 디자인이며 이 연구에서는 4 군간의 비교 분석은 시행하지 않는다.
“Dream study” 결과 : Rosiglitazone arm
연구기간 동안 일차 유효성 변수인 제2형 당뇨병의 발생은 rosiglitazone 투여군에서 306명(11.6%) 였으며, 대조군에서 686명(26%)로서 rosiglitazone 투여는 대조군에 비하여 당뇨병의 발생을 60% 감소시켰다(Fig. 2).
또한 내당능장애에서 정상으로 혈당이 감소한 경우를 분석한 결과 rosiglitazone 투여군에서 1,330명이(50.5%), 대조군에서는 798명이(30.3%)으로서 두 군간에 유의한 차이를 보였다(Fig. 3). 연구기간 동안 공복혈당의 중앙값을 비교해 보면 rosiglitazone 투여군에서 9 mg/dl의 감소가 관찰되었으며 식후 2시간 혈당은 약 30 mg/dl 감소가 관찰되었다.
혈당 이외에 영향을 준 변수들로서는 rosiglitazone 투여군에서 간 효소치의 유의한 감소가 관찰되었으며 수축기 및 이완기 혈압의 감소도 관찰되었다. 연구 기간 중 사망, 심각한 심혈관질환 발생 등의 심각한 부작용은 유의하지 않았으나 rosiglitazone 투여 군에서 의미 있는 심부전 발생 빈도 증가가 관찰되었다. 이외에 흥미로운 결과로서는 이미 알려진 대로 rosiglitazone 투여는 약 2.2kg의 체중증가를 유발하였으나 복부 및 둔부 둘레를 보면 복부둘레는 전혀 증가하지 않았으나 둔부 둘레만이 1.8cm 증가 하였다.
“Dream study”의 의미와 임상적용
“Dream study”의 가장 중요한 의미는 내당능장애를 보이는 사람들에게 rosiglitazone을 투여한 결과 60%의 당뇨병 예방 효과가 관찰되었으며 이러한 효과는 초기부터 관찰되기 시작하여 지속적으로 유지되었다는 것이다. 60%는 이전에 보고된 metformin과 acarbose 투여가 보여준 25~35% 예방 효과의 약 두 배로서 매우 강력한 것이다.
또한 이제까지 rosiglitazone 투여시 염려하던 간기능 손상은 전혀 관찰되지 않았으며 오히려 간 효소치의 의미 있는 저하를 보여 지방간으로 인한 간 손상을 개선시킬 수도 있음을 시사하였다. 나아가서 이전에 작은 규모 연구에서도 보인 바와 같이 수축기 및 이완기 혈압의 감소 역시 관찰되었다. 또한 체중의 증가가 관찰되었으나 복부둘레의 변화는 없이 둔부둘레의 증가 만이 관찰되어 말초조직의 지방축척이 있으나 인슐린저항성 이나 대사질환의 원인이 되는 복부비만에는 영향이 없음을 증명하였다. 이러한 모든 소견은 rosiglitazone이 대사증후군의 요소들인 중심성비만, 혈당, 혈압 등에 종합적인 개선 효과를 보인다는 것이다. 다만 대혈관합병증의 위험도가 매우 낮은 대상자들을 비교적 짧은 기간 추적하였음으로 대혈관합병증의 발생에는 큰 차이가 없었던 것으로 생각된다.
“Dream study”의 임상적 의미를 국내에 적용하는데 몇 가지 아쉬운 점은 모든 대상환자가 백인들을 위주로 선정되어서 과연 동양인에도 이를 그대로 적용할 수 있을 것인가에 대한 의문이 있다는 것이다. 또한 연구에 사용된 rosiglitazone의 용량이 우리나라에서는 사용되지 않는 8mg으로 과연 이러한 효과가 4mg을 투여할 때에도 동일하게 관찰되겠는가 하는 점은 추후 논의 되어야 할 것이다. 그럼에도 불구하고 증명된 rosiglitazone의 강력한 제2형 당뇨병 예방효과는 상당히 임상적 중요성이 있다고 평가된다.
“Dream study”의 중요한 의미를 과연 어떠한 방법으로 임상에 적용할 것인가에 대한 적극적이고 정책적인 검토가 국내에서도 향후 이루어져야 할 것이다. 저자의 개인적인 의견을 피력하면 rosiglitazone 치료 및 보험 기준에 대한 전반적인 검토가 이루어져야 할 것으로 생각된다. “Dream study”에서는 당뇨병의 현격한 예방 효과를 보고하였으나 이러한 연구의 효과가 연구로서 차이를 규명하는데 그치지 않고 정부의 정책에 반영되기 위해서는 비용-효과 분석, 약제의 부작용 가능성에 대한 심각한 검토 등 많은 숙고가 있어야 할 것이다. 그러나 내당능장애 시기부터 현격한 효과가 증명된 약제를 2차 약제로 인정하고 있는 현실은 개선되어야 하며 대사증후군을 동반한 당뇨병 환자의 경우 1차약제로서의 사용을 고려할 수 있어야 할 것으로 생각된다. 이는 정책적인 결정이 있어야 할 부분이고 현재 우리의 임상 현실에서 생각하면 3~6개월 이상 1차 약제 사용하였음에도 불구하고 목표로 하는 당화혈색소 치인 6.5%에 다다르지 못하는 경우 적극적인 rosiglitazone의 병용요법을 도입하는데 주저해서는 안될 것으로 생각된다.
<출처 : Dia Treat VOL. 6, NO. 4> |
