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서 론
하부요로증상(lower urinary tract symptoms, LUTS)은 개인에게 많은 스트레스를 주며 사회적으로도 많은 비용을 필요로 하는 질환이다. LUTS의 발병률은 연령에 따라 증가하며 노인 연령에서 증가 추세에 있어1) LUTS의 사회적 영향력에 대한 관심이 확대되고 있는 실정이다. LUTS는 저장 증상(주간 빈뇨, 야뇨, 요절박, 요실금), 배뇨 증상(요속 감소, 흩어짐, 끊김, 요주저, 복압뇨, 배뇨후 떨어짐) 및 배뇨 후 증상으로 구성된다. 대규모 다국적 연구 결과 50~80세 사이의 남성 중 90%에서 LUTS를 호소하는 것으로 알려졌다
1,271명의 남성을 대상으로 설문 조사한 결과 많은 수의 남성들이 저장 및 배뇨 증상을 가지고 있는 것으로 밝혀졌다. LUTS는 여성에서도 높은 발병률을 보이긴 하지만 남성에서는 전립선 질환과 동반되므로 여성보다 복합적인 치료가 요구된다.
1. LUTS terminology
역사적으로, 남성 LUTS를 표현하는데 있어 ‘prostatism’, ‘BPH 증상’, 혹은 ‘임상적 BPH’와 같은 용어를 사용해 왔다. 그러나 모든 남성의 저장 및 배뇨 증상들이 전립선과 연계돼 있는 것은 아니기 때문에 이러한 용어들을 사용하는 것은 올바르지 않다. 실질적으로 배뇨 증상과 요역동학적 소견과의 연관성은 크지 않다. 따라서 Abrams와 Holtgrewe는 LUTS라는 용어를 쓸 것을 권장한 바 있다. BPH(benign prostatic hyperplasia)라는 용어는 전립선의 증식이 조직병리학적으로 확진이 되었을 때 쓰이는 용어다. Berry 등은 다섯 개의 연구 결과를 정리하여 부검 당시 조직학적인 BPH는 50~59세 사이의 남성에서 42%, 80세 이상의 남성에서 88%를 차지한다고 보고하였다. BPH는 종종 LUTS와 연관이 있지만 LUTS라는 용어 자체가 BPH의 진단을 위해 쓰이지는 않는다. LUTS를 일으키는 전립선 이외의 원인으로는 방광 기능 장애, 정신 질환, 울혈성 심부전 및 약물 등이 있다. 조직학적으로 진단된 BPH 환자들의 단지 25~50% 만이 LUTS를 가지고 있다.
BPE(benign prostatic enlargement)는 BPH에 의해 발생한다. Prostatic enlargement라는 용어는 조직학적으로 BPH가 진단되지 않았을 때 쓰여야 한다. BPH의 약 반수만이 BPE로 진행한다. BPE는 또한 BOO(bladder outlet obstruction)를 일으키는데 이는 배뇨근압의 증가와 요속의 감소가 특징적이다. BOO라는 용어는 국제 요실금 학회(International Continence Society, ICS)에서 규정한 진단 기준에 맞추어 요역동학검사를 통해 요속 및 배뇨근압을 측정하여 붙일 수 있는 진단명이다. BPE에 의해 유발되는 BOO는 전립선 내에 static(조직량의 증가) 및 dynamic(평활근톤의 증가)한 두 가지 성분을 지니고 있는데 이는 약물 치료의 두 가지 독립된 목표 지점이 된다.
BOO가 의심되는 상황에서 LUTS라는 용어는 “요로 감염 및 출구 폐색 이외의 다른 질환이 없는 경우 남성에 있어 주로 배뇨 증상을 호소하는 경우” 붙일 수 있다. LUTS를 호소하는 여러 남성들에서 반드시 BOO가 있는 것은 아니기 때문에 이 BOO라는 용어는 요역동학검사를 통해 진단되기 전까지는 사용하지 말아야 한다. 영국과 이탈리아에서 진행된 연구에 따르면 Laniado 등은 LUTS를 호소하는 남성들을 대상으로 요역동학검사를 실시하였더니 48% 만이 BOO가 나타났다고 하였다. 결국 BOO가 의심되는 LUTS에서 일부는 전립선 질환이 아닌 배뇨근의 기능 장애에 의해 발생하는 것임을 알 수 있다.
요약하자면, LUTS는 전립선 질환과 방광 기능 장애라는 두 가지의 병태생리학적인 복합 기전을 통해 발생한다. LUTS는 모든 저장 및 배뇨 증상을 일컬으며 BPH나 BOO가 조직학적 혹은 요역동학적으로 진단되기 전까지는 LUTS라는 용어를 쓰는 것이 올바르다. OAB 증상은 LUTS의 저장 증상(요절박, 빈뇨, 절박 요실금, 및 야뇨)을 모두 일컫는 말이다. 이러한 용어들의 잘못된 사용은 많은 임상의나 환자들에게 혼동을 일으킬 수 있으며 나아가 부적절한 치료로 연결될 수 있다.
2. 과민성 방광(overactive bladder, OAB)
OAB는 요절박이 특징적인 주증상이며 절박 요실금은 있을 수도 있고 없을 수도 있다.5) 종종 여기에 빈뇨와 야뇨가 동반될 수 있다. 따라서 이는 LUTS의 저장 증상과 같을 수 있으나 절박 요실금만 포함되고 다른 형태의 요실금은 제외된다. OAB는 현재 미국과 유럽에서 남녀 통틀어 16%에서 나타난다. 이는 LUTS와 유사하여 그 발병률은 연령에 따라 증가한다. Milsom 등은 40~44세의 남성군에서 3%, 75세 이상에서 42%의 발병률을 보고한 바 있다. OAB를 지난 여성들과는 달리 남성 OAB의 대다수는 요실금을 경험하지 않는다(55% versus 16%).
OAB는 상당한 사회적 불편감을 야기하며 삶의 질을 현저히 떨어뜨린다. 하루에 최소한 9회 이상 소변을 보는 남성들의 92%에서 “빈뇨가 가장 문제”라는 설문 대답을 하였다. 요절박 및 절박 요실금을 호소하는 남성의 80%에서, 그리고 야뇨를 호소하는 남성의 64%에서 증상과 관련하여 생활의 불편감을 호소했다고 보고하였다.
남성 OAB 증상은 방광 기능 장애(배뇨근 과활동 및 배뇨근 수축력 장애)와 방광 출구 폐색(BOO) 혹은 이 두 가지의 혼합에 의해 발생한다. 배뇨근 과활동(detrusor overactivity, DO)은 OAB 증상의 흔한 원인이며 요역동학적으로 방광 저장기에 배뇨근의 불수의적 수축이 특징적이다. DO와 BOO는 종종 같이 나타날 수 있다. 한 연구에 따르면, LUTS를 가진 162명의 남성들 중 45%에서 BOO와 DO가 동시에 나타났다고 한다. 또 다른 연구에서는 LUTS를 호소하며 요역동학적으로 BOO가 진단된 남성들의 약 50%에서 DO가 같이 나타났다. 마찬가지로, Hyman 등은 OAB 증상과 BOO를 지닌 109명의 남성들 중 50명(46%)에서 DO를 진단하였다.
BOO는 배뇨근의 콜린성 신경 장애를 초래하여 아세틸콜린에 대한 무스카린 수용체의 민감도를 증가시켜 DO를 유발할 수 있다.7) 한 동물실험 결과 방광 출구 저항이 증가함에 따라 배뇨근의 허혈성 변화, 배뇨근 콜라겐 성분의 증가, 배뇨근 세포의 전기적 특성 변화, 그리고 척수 배뇨 반사 기전의 재구성 등이 발생하여 DO가 나타나는 것을 관찰할 수 있었다. 그러나, BOO가 항상 DO를 일으킨다는 인과 관계는 정립되어 있지 않다.
OAB 증상은 전립선 질환과 상관없이 오로지 방광 기능 장애에 의해서 발생할 수 있다. OAB는 이론적으로 DO와 높은 연관성을 지닌다. 그러나 배뇨 증상 자체는 BOO와 높은 연관성을 지니지는 않는다. 따라서, Milwaukee의 건강 박람회에 참가한 55~79세의 남녀들을 대상으로 AUA(American Urological Association) Symptom Index를 조사한 결과 남녀간에 큰 차이가 없었다. 40세 이상의 일본 남녀 4,000명을 대상으로 한 IPSS(International Prostate Symptom Score) 설문 조사 결과 배뇨 증상은 남성에서 보다 높게 나타났지만 저장 증상은 남녀 간에 유사하게 나타났다. Romanzi 등8)은 지속적인 저장 증상을 호소하는 남녀를 대상으로 조사한 결과 주증상이 빈뇨 및 요절박이었던 환자들의 89%에서 요역동학적으로 DO가 진단되었다. LUTS가 있는 파킨슨 병 환자들을 대상으로 연구한 결과 IPSS에서 표시된 저장 증상은 최초 요의(first desire to void)를 느끼는 요량 및 최고 방광 용적과 반비례하였고 반대로 저장기에 불수의적 방광 수축과는 비례함을 알 수 있었다. 또한 Barry 등이 BPH Treatment Outcomes Pilot Study에서 198명의 환자들을 대상으로 연구한 결과 빈뇨, 요절박 및 야뇨 증상은 평균 요속, 최고 요속(Qmax), 배뇨 후 잔뇨량(PVR), 전립선 용적, 혹은 전립선 특이 항원(PSA) 수치와 유의한 연관성이 없음을 밝혔다. 그리고 BPH가 의심되는 107명의 LUTS 환자들을 대상으로 조사한 결과 요절박, 절박 요실금, 빈뇨 및 야뇨 증상은 Qmax, 요도 저항, 혹은 전립선 용적과 유의한 연관성이 없다고 하였다. 그러나 OAB의 이 4가지 증상은 요역동학적으로 진단된 DO와 유의한 연관성을 보였다.
LUTS를 호소하는 남성들에서는 증상 점수 설문과 요역동학검사가 각각 따로 이루어져야 한다. 증상(특히 배뇨 증상)과 BOO 간에는 약한 유의성이 있으나 요역동학적으로 진단된 BOO와의 연관성은 명확하지 않다. 그러나 증상과 요역동학검사 결과를 복합적으로 보는 것은 도움이 된다. 증상이 심할 수록, 또한 최고 요속이 낮을 수록(<10ml/s) 보다 증상 점수와 관련이 높게 나타날 수 있다. 임상에서 흔하게 쓰이는 요속측정검사(uroflowmetry), 특히 Qmax는 LUTS의 원인을 찾는데 있어 요역동학검사 만큼의 특이도를 지니고 있지는 않다. PVR의 증가는 BOO와 관련이 있지만 유의한 연관성은 없다. BOO가 없는 노인 인구의 50%에서 PVR의 증가가 있지만 한편으로 BOO가 있는 남성들의 30%에서는 PVR의 증가가 없다. 요역동학검사를 통한 연구에서 전통적인 폐쇄 소견(높은 방광압/낮은 요속)이 있을수록 수술 효과는 더욱 높게 나타났다.
분명한 것은, 배뇨 증상이 주증상이고 요역동학적으로 BOO가 진단된 경우 DO나 저장 증상이 주증상인 경우보다 경요도 전립선 절제술(transurethral resection of prostate, TURP)을 통해 좋은 효과를 기대할 수 있다는 것이다. 또한 명확한 방광 출구 폐색이 없이 DO만 있었던 환자군보다 BOO와 DO가 같이 있었던 환자군에서 TURP 후 보다 유의한 증상 개선이 있었다고 보고되고 있다. 또 다른 연구에서는, 선택적으로 전립선 절제술을 실시한 환자들의 33%(152명 중 50명)에서 술후 적어도 1개 이상의 OAB 증상이 남아 있었다고 한다. 이러한 연구 결과들을 통해 보았을 때 비록 수술을 통해 BOO와 배뇨 증상은 완화시킬 수 있지만 DO가 있고 OAB 증상이 주증상인 환자들에서는 수술이 적절치 않을 수 있다는 사실을 알 수 있다.
요약하자면 OAB 증상은 남성들에서도 발병률이 높으며 정신적, 육체적 삶의 질을 현저히 저하시킨다. 전립선 질환과 OAB 증상은 항상 상호연관성을 갖는 것은 아니며 OAB 증상을 호소하는 많은 남성들이 반드시 BOO를 가지고 있는 것도 아니다. 실질적으로 OAB 증상은 BOO와 같은 전립선 질환보다는 DO와 같은 방광 기능 장애를 더욱더 시사하기 때문에 종종 전립선 절제술이나 TURP 후에도 증상이 남아 있게 된다. 따라서, OAB 증상을 가진 남성들을 치료하는 임상의들은 방광 기능 장애의 가능성을 항상 고려해야 한다.
3. 알파-1 수용체 차단제 및 5-알파 환원 효소 억제제
LUTS라는 용어 자체는 어떤 특정 질환을 나타내는 것이 아니며 따라서 BPH나 BOO를 의미하는 것이 아님에도 불구하고 OAB 증상을 포함한 LUTS의 치료에 있어 주로 전립선을 그 타겟으로 해온 경향이 있다. doxazosin, terazosin, alfuzosin, 그리고 tamsulosin과 같은 알파-1 차단제와 finasteride나 dutasteride와 같은 5-알파 환원 효소 억제제는 BOO를 가진 많은 남성들의 배뇨 증상을 효과적으로 치료해왔다. 그러나 이러한 약제들은 남성 LUTS의 OAB component에 있어서는 가장 효과적인 치료법이 아닐 지도 모른다.
배뇨근에는 소수의 알파-1 수용체들이 존재하기 때문에 알파-1 차단제를 통해 배뇨근 수축을 억제시켜 효과를 나타낼 수 있다. 한 연구에서 BOO와 DO를 가진 남성 LUTS 환자에서 알파-1 차단제인 doxazosin을 이용하여 12주간 치료한 결과 65%에서 LUTS가 효과적으로 치료되었다. 한편, 5-알파 환원 효소 억제제에 의해 발생하는 조직학적인 변화가 DO와 OAB 증상을 효과적으로 감소시킬 수 있는지에 대해서는 아직 보고된 바 없다. 전립선 용적이 40ml 이상인 환자군에서 finasteride가 placebo에 비해 유의한 증상 개선 효과를 나타냈다는 연구 결과도 있다. 한편 dutasteride는 전립선 용적이 30ml 이상인 환자군에서 증상의 심화도를 감소시켰다.
비록 여러 LUTS 남성들이 BOO를 가지고 있지도 않고, BOO가 있어서 수술 혹은 약물 치료에 의해 BOO가 완화된 후에도 여전히 OAB 증상을 호소하고 있음에도 불구하고 최근의 연구들을 보면 OBA 증상을 호소하는 남성들의 치료에 있어 대부분이 방광보다는 전립선에 초점이 맞춰진게 사실이다.
4. 항무스카린제
DO와 OAB 증상이 상호 연관성이 있다는 사실을 볼 때 LUTS의 저장 증상이 발생하는 데에는 그 발병 기전에 있어 여러 요소들이 작용함을 시사한다. 배뇨 평활근의 성질이 변화하여 활동성이 증가하고 따라서 DO의 특징이라고 할 수 있는 불수의적 수축이 일어난다. 나이가 증가하면서 DO가 생기는 기전은 다음과 같다. 즉, 배뇨 평활근 세포들 사이의 protrusion junction이 증가하면서 전기적 활성에 영향을 미치게 되거나unmyelinated, capsaicin-sensitive C-afferent의 변화에 따라 요절박 및 배뇨량 감소가 유발되는 경우, 혹은 이 두 가지의 복합 기전에 의한다. 종종 여기에는 중추 신경계의 변화가 중요한 역할을 할 수도 있다.
항무스카린제는 무스카린 수용체에 대한 아세틸콜린의 결합을 방해하여 배뇨 평활근의 수축을 억제시킨다. OAB의 치료에서 여러 항무스카린제가 사용되어 왔다. 결과를 보면 항무스카린제는 남성 OAB를 성공적으로 치료한다는 것이다. 한 예로, 임상적으로 의미있는 BOO 없이 OAB 증상과 절박 요실금을 호소하는 남성들을 대상으로 항무스카린제를 12주간 처방하였더니 위약군(40%)에 비해 절박 요실금 빈도수가 유의하게 감소하였다(71%). 이러한 연구들을 통해 보면 항무스카린제는 남성 OAB 환자들을 효과적으로 치료할 수 있음을 알 수 있다. 그러나 추후 보다 전향적인 임상 연구가 바탕이 되어야 할 것이다.
알파-1 차단제 치료에 실패한 39명의 BPH/LUTS 환자들에게 항무스카린제를 6개월간 처방하였더니 빈뇨, 야뇨, 및 AUA 증상 점수가 유의하게 감소하였다. 또한 Qmax의 유의한 증가 및 PVR의 유의한 감소도 확인되었다. 이러한 결과들은 남성 OAB의 치료에 있어서 항무스카린제의 역할을 지지해줄 만한 근거라 할 수 있다. 그러나 남성 인구에서 항무스카린제의 효과와 안전성이 명확히 정립되려면 대규모의 placebo-controlled study가 시행되어야 할 것이다.
5. 항무스카린제의 안전성 및 병용요법
항무스카린제는 이론적으로 배뇨근에 대한 억제 작용을 하므로 OAB와 BOO를 가진 남성에서 배뇨 장애를 악화시키고 요폐를 유발할 수 있지 않을까 하는 우려가 있다. 그러나, 임상 연구를 통해 확인한 결과 이러한 우려를 지지할 만한 어떠한 증거도 나타나지 않았다. 한 연구에서는 OBA를 치료하기 위한 항무스카린제 중 오로지 oxybutynin IR 만이 위약군에 비해 요폐의 위험도를 유의하게 증가시켰음을 보고하였다.
현재까지 일반적으로 PVR의 증가와 Qmax의 감소를 AUR의 위험 인자로 여겨왔다. 앞서 얘기한 바와 같이, BOO가 있으면 PVR이 증가할 수 있으나 이것은 전립선 폐색보다는 배뇨근의 기능 장애를 나타낸다. 따라서, 요역동학적으로 배뇨근 기능 장애가 확인되는 경우가 요폐의 위험성을 보다 잘 나타내는 것이라고 할 수 있다. 한 예로, Te 등은 LUTS와 BOO가 있는 남성 환자들 대상으로 요역동학검사를 실시한 결과 요폐의 과거력이 있는 환자들에게서 그렇지 않은 환자군보다 배뇨근 수축력과 수축 시간이 유의하게 증가함을 볼 수 있었다. 또 다른 연구에서는 BOO에 의해 이차적으로 방광 기능 장애(근육량 증가, 유순도 감소, 콜린성 신경 장애)가 오거나 당뇨병이나 말초 신경 손상으로 인한 신경병증이 있는 경우 AUR이 발생할 위험이 가장 높았음을 보고하였다.
방광 기능 장애의 한 요소인 유순도 감소는 DO 및 BOO와 연관이 있다. 남성 LUTS 환자들의 치료에 있어 알파-1 차단제 단독 요법보다 항무스카린제/알파-1 차단제 병용 요법이 보다 효과적이라는 보고들이 있다. 요역동학적으로 BOO와 DO가 진단된 환자군에서 tamsulosin을 1주간 전처방 후 tamsulosin 단독 혹은 tamsulosin/tolterodine 병용 요법을 실시하였다. 이들 중 병용 요법을 3개월간 실시한 군에서 배뇨시 최고 배뇨근압 및 최고 불수의 수축압이 유의하게 감소함을 알 수 있었다. 또한 이들 군에서 첫 불수의 수축이 있을 때의 Qmax와 배뇨량이 유의하게 증가하였고 삶의 질 점수도 향상되었다. tamsulosin 단독 요법을 실시한 군에서는 최고 배뇨근압, 최고 불수의 수축압 및 삶의 질 점수의 변화가 통계학적으로 유의하지 않았다. 두 군 중 어떤 군에서도 요폐는 발생하지 않았다.
항무스카린제와 알파-1 차단제의 병용 요법은 또한 알파-1 차단제 단독 요법으로 실패한 경우에도 효과적이다. 요역동학적으로 DO와 BOO가 진단된 환자들 중 doxazosin으로 3개월간 치료하였으나 실패한 44명의 환자군에게 doxazosin과 tolterodine을 3개월 간 치료하였더니 73%인 32명에서 증상의 개선이 있었다. 또한 DO 없이 BOO만 있었던 환자들 중 doxazosin 단독으로 증상 개선이 없었던 환자들 16명에게 병용 요법을 하였더니 6명(38%)에서 증상의 호전을 보였다. 이러한 연구 결과들을 토대로 보았을 때, 전립선 질환의 유무와는 상관 없이 OAB 증상이 있는 남성들의 치료에 있어서 항무스카린제는 알파-1 차단제나 때로는 5-알파 전환 효소 억제제와 적절히 병용 투약하게 되면 최적의 효과를 나타냄을 시사한다. 현재까지 항무스카린제와 5-알파 환원 효소 억제제의 병용 요법의 효과에 대해서는 연구된 바가 없으나 또한 BPH와 OAB 증상을 가진 환자들에게서 이 두 약제의 병용 요법을 안전하게 사용할 수 없다는 증거 또한 없다.
결 론
일반적으로 증상을 표현할 때 OAB와 LUTS라는 용어를 쓰는 것이 좋으며 DO, BPH, 그리고 BOO와 같은 용어들은 적절한 진단적 절차를 거친 후에 써야 한다. 또한 남성 OAB 증상은 주로 LUTS 중 저장 증상이며 전립선 질환 없이 발생할 수 있다는 사실을 강조하고 싶다. OAB 증상은 일차적으로, 혹은 BOO에 의한 이차적 변화로 DO에 의해 발생하기 때문에 전립선에 초점을 맞춘 약물 치료나 수술적 치료는 효과가 없을 수 있다. 항무스카린제는 단독으로 혹은 알파-1 차단제와 병용하여 사용할 경우 BOO가 동반된 환자들에게서 급성 요폐의 위험 없이 OAB 증상을 개선시킨다. 요역동학검사는 특히 저장 증상이 주증상인 남성 환자들에게서 치료에 반응이 없거나 보다 침습적인 치료를 고려할 때 실시하여야 한다. 결론적으로, OAB 및 BOO가 의심되는 남성 환자에 있어 항무스카린제와 알파-1 차단제의 병용 요법은 향후 약물 치료에 있어 좋은 역할을 할 것으로 기대되며 이를 위해서는 well-designed clinical trial 연구가 필요하다 하겠다.
<출처 : Dia Treat VOL.6, NO.4>
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