[내과] 고립성 수축기 고혈압의 치료

김철호 서울의대 분당서울병원 내과 Cheol-Ho Kim, M.D. & Ph.D. Dept. Internal Medicine, Seoul National University Bundang Hospital. E-mail: [e-mail]

인구의 고령화에 따라 노인인구의 증가와 함께 초고령인구가 크게 증가되고 이러한  집단에서는 고립성 수축기 고혈압이 절반이상에서 발견된다. 고립성 수축기 고혈압은 일반적인 확장기 고혈압과 다른 병태생리를 가지고 있어 이에 대한 이해가 요구되며 이에 대한 철저한 관리가 심혈관질환을 예방하는데 젊은 사람에서의 고혈압치료보다 더욱 효과적이다.    수축기 혈압의 결정인자   수축기혈압은 1)좌심실의 구혈능력(일회박출량), 2)대동맥의 완충작용(compliance), 3)말초소동맥에서의 반사파의 정도(반사파의 크기와 도달 시간)에 의해서 결정된다. 일반적으로 좌심실의 일회박출량이 커지면 커질수록 맥압은 증가된다. 심장의 일량이 많아지면 대동맥으로 전달되는 힘이 커지기 때문이다. 좌심실로부터 전달된 힘은 대동맥의 확장에 의해서 완충된다. 이러한 완충작용에 의해서 심장에서 한번에 구혈된 혈류가 지속적인 혈류로 전환된다. 일반적으로 수축기에는 일회박출량의 40~50%만이 말초로 전달되고 나머지는 확장기에 전달된다. 좌심실에서 전달된 힘의 약 10%가 대동맥을 확장시켜 벽에 저장되었다가 확장기에 대동맥이 원래 상태로 되면서 혈액을 전진시키는 힘으로 사용된다. 완충작용이 효과적으로 유지되려면 대동맥의 확장과 회복에 소모되는 힘이 아주 작게 유지되는 것이 바람직하다.   대동맥의 확장을 평가하는 인자로 compliance, 강직도(stiffness, elastance) 등이 사용된다. 강직도는 용적의 증가에 따른 압력의 증가(dP/dV)로 정의된다. 일반적으로 대동맥 내 압력이 클수록 강직도는 증가된다. 용적이 증가되어 강직도는 증가되므로 일정용적에서의 강직도를 평가하기 위해서 dP xV/dV로 정의하는 경우도 있다. 강직도가 증가되면 완충작용이 소실되므로 수축기혈압이 증가되고 확장기 혈압이 감소되어 맥압이 증가된다. 좌심실은 더욱 많은 힘을 발생시킨다. (노화심장에서 혈관의 강직도가 증가되면 혈관의 수축력이 증가된다. 이를 ventriculovascular coupling이라고 한다.)      수축기고혈압의 발생기전   노인에서 발생되는 고립성 수축기 고혈압은 중년이전에 발생되는 본태성 고혈압과는 다른 병태생리를 가진 이차성 고혈압의 일종으로 생각할 수 있다. 연령이 증가될수록 혈관의 탄성이 감소되고 혈관벽의 완충작용이 감소되면 심장의 수축에 의한 힘이 혈관벽에 저장되지 않고 일시에 혈액을 전진시키는 작용을 하므로 혈관내 혈액의 이동속도가 빨라지고 말초에서 전달되어 오는 반사파가 조기에 대동맥에 도달하게 된다. 또한 이완기에는 혈관벽에 저장된 힘이 작으므로 혈관내의 압력을 유지 시키는 힘이 작아져서 확장기 혈압은 감소된다.   이러한 병태생리로 인해서 노인에서는 수축기혈압은 증가되고 확장기 혈압은 감소되는 현상을 보이므로 고립성 수축기 고혈압은 본태성 고혈압이 아닌 이차성 고혈압으로 생각되어야 한다.   또한 혈역학적으로 노인에서는 말초저항이 증가되고 혈관내 탄성이 감소된다. 따라서 노인에서는 혈관을 확장시켜 말초저항을 감소시키면 혈압이 크게 감소되고 혈관내의 용적이 증가되면 혈관내의 압력이 크게 증가되는 효과를 혈관내 용적을 감소시킴으로서 방지할 수 있다.      약제의 선택   이러한 병태생리적 배경을 중심으로 칼슘차단제, 이뇨제 등을 이용하여 고립성 수축기 고혈압에서의 심혈관보호효과를 평가한 연구가 대부분이었다. 칼슘차단제는 혈관확장작용을 통하여 말초저항을 감소시켜서 효과를 나타내고 이뇨제는 탄성이 감소된 혈관내의 용적을 감소시켜 혈압을 강하한다. 이런 이론적인 근거를 배경으로 시행된 많은 연구들중 가장 대표적인 것이 SHEP 연구이다. 이 연구는 이뇨제를 중심으로 필요한 경우에 베타차단제를 추가하여 혈압을 조절하고 위약과 장기적인 효과의 차이를 관찰한 것으로 아래의 <Table 1>에서와 같이 뇌졸중, 관동맥질환의 감소에 매우 효과적이었다. 또한 칼슘차단제도 Syst-Eur에서 위약과 비교한 결과 뇌졸중의 감소효과가 매우 현저하였다.   그러나 최근에 많은 연구에는 대부분이 노인환자로 구성되어 있고 이들 중 많은 비율에서 고립성 수축기 고혈압이 존재할 것으로 생각되고 있다. 최근에 ARB를 이용한 LIFE연구에서 ARB인 losartan이 베타차단제인 atenolol에 비해서 심혈관질환을 감소시키는데 보다 효과적이라는 보고가 있어 노인에서도 ARB가 혈압의 조절을 통한 심혈관질환의 예방에 효과적일 것이라는 지적도 있다.      Telmisartan에 관한 연구; PRISMA와 ATHOS연구   Telmisartan은 시판되고 있는 ARB중에 가장 T/P 비가 높은 장시간 작용하는 제제이다. 이를 증명한 것이 PRISMA연구이고 강압적용이 이뇨제와 병합하면 amlodipine/이뇨제 병합보다 강력하다는 것을 증명한 것이 ATHOS연구이다. 본 원고에서는 이를 간단히 소개하려고 한다.       1. PRISMA연구 ONTARGET연구의 일부인 PRISMA연구를 통해 약제 투약전 혈압이 ramipril에 비해서 telmisartan의 사용시 낮게 유지된다고 보고됨으로서 증명되었다.   1)일차목표 하루 한번 투약하는 telmisartan과 ramipril의 강압효과를 마지막 6시간의 혈압을 통해서 비교한다.   2)대상환자와 방법 전향적, 무작위, 일측눈가림 방법을 통해서 경도-중등도의 고혈압환자 801명을 양분하여 telmisartan 40mg을 2주 투여후 80mg을 124주간 투여한 군과 ramipril 2.5mg을 2주 투여후, 5mg을 6주 투여, 10mg까지 증량하여 6주간 투여한 군으로 나눠서 활동혈압을 측정하였다. 일차 비교점은 투약 후 18시간이 지난 마지막 6시간 동안의 수축기, 확장기 혈압의 평균으로 하였고 이차 비교점은 24시간, 아침, 주간, 야간의 평균혈압과 목표혈압 도달 정도로 하였다.   3)결과 Telmisartan 80mg은 마지막 6시간동안의 평균 수축기 및 확장기 혈압을 ramipril 5mg, 10mg보다 효과적으로 떨어뜨렸다.(각각 p<0.0001) 또한 telmisartan은 2차 관찰점인 수축기, 확장기 혈압을 ramipril보다 효과적으로 감소시켰다(P<0.05). 투약후 시간이 지남에 따라 ramipril의 경우에는 하강된 혈압의 정도가 크게 작아졌고 마지막 6시간에 강압정도가 감소되었지만 telmisartan의 경우에는 감소정도가 작아 T/P비가 매우 높음을 알수 있다. 활동혈압으로 평가한 반응정도(24시간 평균 수축기/확장기혈압<130/80mmHg 또는 사용 전보다 10mmHg이상 감소정도)도 ramipril과 비교해서 telmisartan에서 높았다.(P<0.01) ramipril에서 기침의 빈도는 telmisartan에 비해서 현저히 높았다(5.7% 대 0.5%).   4)결론 하루 한번 투여하는 telmisartan의 활동혈압 강압효과는 ramipril보다 현저히 높았고 특히 마지막 6시간에 뚜렷한 차이를 보였다. 마지막 6시간이 심혈관/뇌혈관 질환이 호발하는 시간임을 고려할 때 이러한 관찰은 심혈관질환의 예방을 위해서 매우 의미있는 현상이라고 할 수 있다. 두가지 약제에 대한  환자의 호응도는 높았으나 기침은 ramipril에서 현저히 많이 관찰되었다.   5) PRISMA연구에 대한 의견 ACE 억제제와 ARB중 어떤 약제가 우수한 것인가에 대한 논란은 최근에도 계속되고 있고 가장 대표적인 것이 2005년 유럽심장학회에 보고된 BP lowering treatment trialist collaboration이다. 이 보고에서는 두가지 약제를 이용한 연구를 모아서 메타 분석하였고 두 약제 간에 심부전, 뇌졸중에 대한 효과에는 차이가 없었으나 관동맥 질환에 대한 보호효과는 ACE 억제제에서 약간 우수하였다고 결론지었다. 그러나 이러한 효과의 대부분은 강압효과에 의한 것이라고 결론지었다.   이러한 관점에서 PRISMA연구 결과를 볼 때 매우 흥미롭다. ACE억제제의 관동맥 보호효과는 HOPE, EUROPA연구들에서 나타난 것이다. 이들 연구들은 위약과 ACE 억제제를 비교한 결과이므로 외래혈압의 차이는 얼마 되지 않았지만 활동혈압의 차이는 현저하였다는 것으로 관동맥 보호효과는 강압효과에 의한 것이 아닌가 하는 지적도 계속되고 있다. 그러나 telmisartan의 강압효과가 ramipril의 강압효과보다 우수하다는 것이 PRISMA의 결과이며 이러한 상태를 유지하여서 telmisartan이 ramipril보다 심혈관 보호효과가 우수하다는 결과가 나오면 강압제의 심혈관보호 작용은 강압작용에 의한 것이라고 결론지을 수 있지만 두 약제 사이에 장기 효과에 차이가 없다고 나온다면 AC 억제제에 강압효과 이외의 작용이 크게 있다고 할 수 있을 것이다. 따라서 현재의 논란은 향후에 발표될 ONTARGET연구의 결과에 의해서 많이 해결될 수 있으리라고 기대된다.      2.ATHOS연구 1) 연구내용 및 결과 이 연구는 고립성 수축기 고혈압환자를 대상으로 전향적으로 telmisartan 40~80mg이나 amlodipine 5~10mg을 8주간 투여한 후 hydrochlorothiazide 12.5mg을 추가하여 6주간 투여한 후 활동혈압을 측정하여 일중 혈압과 다음 투약전 6시간의 혈압을 비교하였다. telmisartan군에는 448명이 배정되었고 amlodipine군에는 424명이 배정되었다.   투약 14주 후의 일중 수축기 혈압의 감소는 telmisartan군에서 19.3mmHg였고 amlodipine군에서 17.2mmHg로 telmisartan군에서 큰 강압작용을 보였으나 마지막 6시간의 수축기혈압의 감소는 telmisartan군에서 18.3mmHg, amlodipine군에서 17.4mmHg로 통계적으로 유의한 차이는 보이지 않았다. 복합투여를 하지 않고 단독투여만 시행한 8주에 시행한 활동혈압은 telmisartan군에서 11.8mmHg 감소되었고 amlodipine군에서 15.2mmHg 감소되었고 다음 투약전 6시간의 혈압은 amlodipine군에서 15.3mmHg 감소되었고 telmisartan군에서 10.9mmHg 감소되어 단독 사용시에는 amlodipine이 우월한 효과를 보였다. 부작용은 telmisartan군에서 41.2%, amlodipine군에서 53.7%였고 말초부종은 전자군에서 1.2%, 후자군에서 24.3%로 큰 차이를 보였으며 약제를 중단한 경우는 전자에서 5%, 후자에서 11.3%로 amlodipine군에서 투약의 중단이 많았다.   2) 연구결과에 대한 개인적인 의견 본 연구의 결과는 영문 초록만을 보아서는 잘 알 수 없을 정도로 혼란스럽다. ARB인 telmisartan과 이뇨제의 병합요법이 amlodipine과 이뇨제의 병합요법보다 혈압의 강하도 크고 통계적 유의성에 도달하진 못하였지만 다음 투약전 6시간의 혈압도 낮게 유지하였다고 할 수 있지만 단독요법에서는 amlodipine이 telmisartan보다 강압효과도 크고 투약적 6시간의 혈압도 낮게 유지하였다. 이러한 결과로 보아 일반적으로 알려진 ARB와 이뇨제의 병합이 CCB와 이뇨제의 병합보다는 강압효과의 상승작용이 크다는 것을 사실을 뒷받침하는 소견으로 생각된다. 따라서 AB/CD algorism에서와 같이 C+D보다는 A+D의 사용이 권고된다.     결 론 고립성 수축기 고혈압의 관리는 실제로 매우 어렵다. 약제의 부작용도 많이 발생되고 환자의 순응도도 낮으며 확장기 혈압이 과도하게 강하되는 등의 어려움이 있다. 그러나 최근에 밝혀진 많은 연구를 통해서 노인에서도 수축기 혈압을 140mmHg미만으로 유지하는 것이 심혈관질환을 최소화할 수 있다고 알려져 있고 기존에 권고되던 칼슘차단제, 이뇨제 이외에 안지오텐신 전환효소 억제제나 안지오텐신 수용체 길항제도 매우 유용한 일차약제로 선택될 수 있다는 것이 보고되고 있다.   <출처 : Dia Treat VOL. 6, NO.4>