[호흡기내과] 소아천식에 있어서 흡입용 스테로이드의 안전성

김 우 경 인제의대 서울백병원 소아과 Woo- Kyung Kim, M.D. & Ph.D. Dept. of Pediatrics Seoul-Paik Hospital, Inje University Medical School.

서 론   소아 천식은 소아기에 가장 흔한 만성 염증성 질환이다. 소아천식의 정도에는 진료가이드라인에서 제시한 바와 같이 경증간헐성, 경증지속성, 중등증지속성, 중증지속성으로 구분하여 적합한 치료를 하여야 한다.  천식에 사용되는 약물은 특히, 의사의 처방에 따라 정확한 투여방법으로 꾸준히 치료해야 한다. 치료에 사용하는 약물의 종류, 투여 방법, 그리고 투여 기간 등은 천식의 증상, 천식의 심한 정도, 환자의 나이 및 전신상태 등에 따라 결정된다.    천식 치료약물은 두 가지로 나눌 수 있는데, 좁아진 기관지를 넓혀주는 기관지 확장제인 증상 완화제(교감신경 항진제)와 기관지 내 생긴 알레르기 염증을 억제하여 천식발작을 예방하는 질병 조절제(항알레르기 소염제)로 구분한다. 약물에는 교감신경 항진제, 테오필린, 항콜린제, 스테로이드, 크로몰린제, 항류코트리엔제 등이 있다. 그 중에서도 스테로이드는 가장 효과적인 천식 치료 약물이다. 이 약물은 효과가 나타나는데 수 시간이 걸리나 그 효과는 장시간 지속되는데, 천식은 만성 알레르기성 염증질환이기 때문에 염증을 억제하는 항알레르기 소염제의 규칙적이고 장기적인 투여가 필요하다.   스테로이드는 경구제, 주사제 또는 흡입제로 사용할 수 있다. 이중에서 스테로이드 흡입제는 전신적 부작용이 거의 없다. 그러나, 국소 부작용으로 구강 내 진균이 생기거나 목이 답답하며, 목소리가 쉴 수 있으므로 흡입한 후에는 입 안을 반드시 물로 헹구도록 해야 한다. 따라서 진찰시 마다 흡입제를 올바로 사용하고 있는지 확인하고 교육하는 것이 중요하다. 환자가 너무 어린 경우 흡입제 사용이 잘 안 되는 경우도 있으며 이때는 경구제를 사용할 수 있다. 따라서 스테로이드를 사용할 때는 의사가 환자의 상태에 따라 투여방법과 사용량을 결정해야 한다.      스테로이드의 작용기전   스테로이드는 염증과정에 관여하는 다양한 세포들에 작용하는 것으로 알려져 있다. 세 가지로 요약되는데 첫째, 세포막의 인지질 대사에 관여하는 phospholipase A2를 억제하여 leukotriene과 prostagladin의 생성을 억제하며, 이들에 의한 기관지 수축과 알레르기 염증작용을 억제한다.   둘째, T 림프구, 호산구, 비만세포 등 알레르기 염증세포에 작용하는 사이토카인인 IL-2의 분비와, IL-2 수용체의 발현을 감소시키고, IL-4 생산 감소와 전달물질의 유리를 억제하고, 염증세포의 기도 내 침윤을 감소시키며, 호산구 등 염증세포의 생존기간을 줄인다.   셋째, β2-교감신경 수용체 수를 증가시키고 활성화시켜 β2-항진제에 대한 반응도를 높인다.   스테로이드의 생리적 효과로 인해, 전신적 혹은 흡입경로를 통한 스테로이드 투여시 천식의 염증과 기도과민성이 완화되고, 그 결과 기관지 폐쇄가 개선된다. 급성 천식악화시 초기에 전신적 스테로이드를 사용함으로써 이후의 응급실 방문이나 입원의 횟수를 감소시킬 수 있다. 스테로이드는 알레르겐에 노출된 후에 나타나는 비만세포의 탈과립에는 효과가 없기 때문에 급성 천식발작의 억제효과는 미미하지만 이후에 일어나는 천식 염증반응을 억제한다.   그러므로 장기적인 흡입용 스테로이드 치료는 완전하지는 않지만 초기 또는 후기 천식반응을 모두 억제한다. 이런 효과는 치료의 기간에 좌우되는데 치료 4주 후에 급성 천식악화가 상당히 둔화되는 것을 볼 수 있다. 천식의 다른 특징인 기도과민성은 최소한 흡입용 스테로이드 치료 3주 후에 호전된다.     약물 투여 경로   소아천식 치료시 투여하는 약제는 흡입제, 경구제, 주사제(피하, 근육, 정주)가 있다. 약물이 기도에 직접 투여되는 흡입 치료가 가장 좋으며, 약물 소실 없이 고농도가 직접 기관지에 효과적으로 흡입되어 전신적인 부작용을 피하거나 최소화 할 수 있다.  흡입제에는 정량식 흡입기(metered dose inhaler, MDI), 건조분말 흡입기(dry powder inhaler, DPI), 연무기(nebulizer) 등이 있다. 어린 영아나 학동 전기 소아들에게 연무기나 MDI를 사용 할 수 있는데, MDI로 사용이 어려운 어린 소아의 경우는 spacer나 face mask를 부착해서 MDI를 사용하는 것이 효과적이다. 대개 4~6세 이상에서는 사용이 가능해지며 face mask보다는 mouth piece사용이 권장된다. 대략 6세 이상이면, 흡입이 가능한 환자일 경우 DPI을 사용할 수 있다.     경구 및 정맥 스테로이드제   경구 혹은 정맥으로의 전신적인 스테로이드 투여는 중증의 천식 및 알레르기 질환의 급성악화시 단기간으로 사용한다. 전신적으로 스테로이드를 투여할 때 증상 호전의 여부는 환자 따라 다양하게 차이를 보일 수 있으며, 질환의 중증도와 증상의 기간에 따라 영향을 받는다.  기관지 확장제와 흡입용 소염제의 적절한 투여에도 불구하고 일부 천식환자들은 증상과 폐기능 저하가 지속되기도 하는데, 이러한 소수의 천식환자들은 스테로이드의 반복적인 고용량 투여 대신, 지속적인 저용량의 전신 투여를 할 수 있다. 지속적인 투여 후 어떤 시점에서 환자의 병력을 바탕으로 매일 혹은 격일 투여로 전환할 수 있다. 스테로이드 치료에 대해서 지속적으로 재평가가 이루어져야 하고, 가능한 최소의 용량을 사용해야 하며 부작용에 대한 적절한 감시가 필요하다.    전신 스테로이드의 용량은 치료에 대한 천식 환자의 반응에서 중요하지 않다는 보고가 있다. 여러 연구가 이루어 졌지만, 스테로이드 효과에 대한 용량-반응 관계가 아직 분명하지 않다. 저용량으로 여러 차례 투여시 혈중 호염기구의 히스타민 농도를 낮추고 혈장 코티졸을 억제하므로 고용량, 일회 투여보다 효과적이라는 보고가 있다. 그러나 이러한 방법은 여러 부작용의 위험성 때문에 제한으로 사용되고 있다.   스테로이드의 반응을 극대화하는 다른 방법으로 투약 일정을 다양화하는 방법이 있다. 이것은 특히 야간발작 천식에서 유용한데 야간발작 천식에서 증상, 폐기능 그리고 염증의 시간 의존적 변화에 따라 투약시간을 변경함으로써 스테로이드 최대 효과를 얻을 수 있다.    스테로이드의 투여 경로나 용량은 병용 투여되는 약물과의 상호작용에 따라 조정되어야 한다. 스테로이드는 일반적으로 경구투여 후 위장관에서 흡수가 잘 되므로 흡수장애가 있는 제한적인 경우에만 정맥 투여 방법을 권한다.   rifampin이나 항경련제인 carbamzepine, phenobarbital, phenytoin 등은 스테로이드 대사를 촉진시킬 수 있다. 반대로 macrolide 항생제 등의 약물은 약물 상호작용으로 스테로이드의 체외 배설을 지연시켜 스테로이드의 농도를 올릴 수 있다. 이러한 약제들은 체외 배설을 최대로 60%까지 줄일 수 있다. 따라서 스테로이드 약제의 효능을 높여서 부작용의 위험성을 가중시킬 수 있다.       흡입용 스테로이드제   스테로이드는 투여 경로에 따라 잇점이 다르다(Table 1). 흡입을 통한 투여의 장점은 첫째, 기도 염증에 대한 효과를 들 수 있다. 천식환자들에서 기관지 내시경을 이용한 기도 점막의 생검을 통하여 흡입용 스테로이드가 기도의 염증세포의 수를 감소시키고 염증 세포들의 활성화를 억제하는 사실이 알려졌다.   둘째, 기도 과민성에 대한 효과이다. 흡입용 스테로이드 치료는 알레르겐 기관지 유발시험 시에 후기 반응 및 이에 수반되는 비특이적인 기도과민성의 증가를 억제시키며, 장기간 투여 시에는 조기 반응도 억제할 수 있다. 흡입용 스테로이드의 1회 투여는 methacholine이나 histamine에 의한 기관지 수축을 억제하지 못하지만 장기간 투여 시는 methacholine및 histamine에 의한 기관지 수축을 억제한다.   이러한 비특이적인 기도과민성의 감소는 수 주간에 거쳐 일어나며, 최대로 호전되는데 3개월 이상이 걸리는 경우도 있다. 운동 유발성 천식도 1회의 흡입용 스테로이드 투여로는 예방되지 않지만 장기간 투여 시에는 억제된다. 흡입용 스테로이드의 효과는 사용 방법에 따라 차이가 있다. 소아에서는 MDI에 spacer를 비롯한 보조기구를 사용함으로써 약물의 효과를 높일 수 있다. 현재 국내에서 사용되는 흡입용 스테로이드 제제로 budesonide(풀미코트), fluticasone(후릭소타이드) 등이 있다. 최근에는 獨섭뮴맛絹陽나 督?비코??와 같은 흡입용 스테로이드제와 흡입용 지속성 β2-항진제의 복합제가 중등증 이상의 환자에서 매우 효과적으로 사용되고 있다(Table 2, Fig. 1).      흡입용의 임상적인 사용과 의문들   1. Dose-dependence가 있는가? 현재 사용되고 있는 흡입용 스테로이드들을 권장량만큼 사용하면 임상적으로 효과가 있다는 사실은 분명하지만, 용량을 증량하는 경우에 항상 치료효과가 증가하는지는 논란이 있다. 현재 내릴 수 있는 결론은 환자 개인에 따라 천식 조절에 필요한 흡입용 스테로이드의 용량을 결정하고, 천식이 조절되는 최소량으로 감량하도록 노력하는 것이 바람직하다는 것이다.    2. Equivalent doses에 대하여 동물실험에서 흡입용 스테로이드간의 상대적인 염증 억제효과를 비교한 보고가 있기는 하지만, 천식에 대한 치료효과를 비교할 만한 적절한 동물 모델이 없으며, 개개의 제제들이 성분도 다르고 흡입기의 형태도 다르기 때문에, 현재까지 여러 흡입용 스테로이드 제제간의 상대적인 효과를 비교한 연구는 많지 않다.  현재까지의 결론은 특정한 약제가 다른 약제들에 비하여 특별히 우수하다는 객관적인 증거는 없다는 것이다.     3. 부작용(Table 3) 1) 국소적인 부작용  ① 구강 및 인두 칸디다증(oropharyngeal candiasis) 구강 및 인두 칸디다증은 하루의 총 사용량이 많을수록 빈도가 증가하며, 흡입용 스테로이드를 하루 2회 사용하는 경우보다 4회 사용하는 경우에 빈도가 더욱 증가한다. MDI 흡입제의 경우 대용량의 spacer (large-volume spacer)를 이용하면 빈도를 줄일 수 있다. 고용량의 흡입용 스테로이드를 사용하면 식도에도 발생할 수 있다. 구강 칸디다증이 생기더라도 약제의 투여를 중지할 필요는 없으며, 경한 경우에는 흡입 후 입안을 헹구거나, nystatin이나 amphotericin B를 사용함으로써 호전될 수 있다.      ② 발성장애(dysphonia) 발성 장애는 구강 칸디다증보다 흔하며 흡입용 스테로이드를 사용하는 환자의 1/3정도에서 경험할 수 있다. 흡입용 스테로이드에 의한 후두의 근병증(steroid myopathy)이나 MDI의 추진제로 이용되는 freon에 의한 후두의 자극이 원인으로 여겨지며, 목소리를 많이 사용하는 사람에서 더 흔하고, throat clearing을 빈번하게 하면 악화될 수 있다.  흡입용 스테로이드의 사용을 중단하면 쉽게 회복되지만, 다시 사용하면 재발하는 경우가 흔하며, large- volume spacer가 도움이 된다는 보고들이 있으나, 도움이 되지 않는다는 보고들도 있다.    2) 전신적인 부작용  ① 시상하부-뇌하수체-부신피질 축(이하 HPA axis)의 억제 흡입용 스테로이드을 사용하는 경우에 HPA axis의 억제 가능성에 대해서는 20년 이상 광범위한 연구가 이루어졌으며, 흡입용 스테로이드의 사용량 및 사용기간, 사용빈도, 사용시간, 흡입기의 종류, 및 HPA axis의 억제를 조사하는 방법에 따라 보고자마다 차이를 보이고 있다.   가장 많이 연구된 약제는 budesonide로, 보고자마다 차이는 있으나 현재까지는 소아의 경우에는 하루 400 ㎍이하는 임상적으로 의미를 가지는 HPA axis억제를 일으키지 않는 것으로 되어 있다.    ② 골다공증 흡입용 스테로이드는 bone turnover의 여러 지표들을 변화시킨다고 보고 되었으나, 현재까지 통상적인 용량의 흡입용 스테로이드의 투여가 소아에서 골다공증이나 골절의 위험을 증가시킨다는 증거는 없다.    ③ 성장에 미치는 효과 경구 스테로이드는 소아의 성장을 둔화시키며, 성장장애는 투여기간, 투여량 및 투여빈도에 비례한다. 흡입용 스테로이드 중 budesonide는 하루 400 ㎍을 투여한 경우에는 유의한 lower leg의 성장장애를 일으키지 않았고 800 ㎍을 투여한 경우에는 성장 속도를 둔화시켰으나 prednisolone 2.5 mg에 비해서는 그 정도가 덜하였다고 보고 되었다.  성장장애 부작용은 나이에 따라 달라서 4~10세 소아가 청소년기에 비해 더 예민하게 반응한다. 또한 스테로이드를 투여한 첫 해에 일시적으로 나타날 수 있으나 성인에는 영향을 미치지 않는다. ④ 백내장 현재까지 통상적인 치료 용량의 흡입용 스테로이드가 소아에서 백내장의 빈도를 증가시킨다는 증거는 없다.    4. 투여 빈도 및 투여시간(Chronotherapy) 천식환자에서 하루 중 시간대에 따라 천식의 양상이 변화한다는 사실은 잘 알려져 있고, 이런 사실들로부터 스테로이드 투여 시에 투여시간에 따라서 같은 양의 스테로이드에 의한 폐기능의 호전이 다르리라는 가정을 할 수 있다.  현재 흡입용 스테로이드제제는 대개 하루 2~4회로 나누어 흡입하도록 처방되고 있는데, 1일 2회로 나누어 흡입하는 경우와 4회로 나누어 흡입하는 경우의 치료효과는 비슷하다.    [출처 : DiaTreat Vol.5  No.1]