[내분비내과] 향후 당뇨병 치료에 있어 thiazolidinedione의 역할

이 인 규 계명의대 동산의료원 내분비내과 In-Kyu Lee, M.D. & Ph.D. Dept. of Internal Medicine, Dongsan Medical Center, Keimyung University Medical School.

인슐린 저항성과 제2형 당뇨병은 대사증후군이라는 여러 대사적 이상의 군집현상과 관련이 있다. 대사증후군은 제2형 당뇨병의 발생과 향후 심혈관 질환의 발생을 예측할 수 있다는 것에 그 중요성이 있다. 인슐린 저항성이 있는 사람의 췌장 베타세포가 근육 및 간에서 인슐린 저항성을 극복할 만큼의 충분한 인슐린을 생성하지 못하게 되면 제2형 당뇨병이 발생하게 된다.   <Fig. 1,2>는 제2형 당뇨병의 발생과 심혈관 질환의 발병에 영향을 미치는 대사증후군을 구성하는 요소들을 보여주고, 어떠한 기전을 통해 인슐린 저항성이 췌장 베타세포의 소실을 유발하는지를 설명한다. 당뇨병의 초기에 베타세포의 손상은 고혈당 및 단백의 당화 또는 아밀로이드의 침착뿐만 아니라 인슐린 저항성과 관계 있는 유리지방산(free fatty acid)의 증가에 따른 지방독성(lipotoxicity), 그리고 췌장에서의 염증반응 등에서 기인한다고 할 수 있다.     UKPDS (United Kingdom Prospective Diabetes Study) 연구를 통해 제2형 당뇨병은 당뇨병이 진단되기 십여 년 전부터 췌장의 보상기능에 장애가 발생함을 알 수 있다(Fig. 3). 췌장의 베타세포에서 인슐린 분비 기능의 저하가 진행함에 따라 정상 내당능이 내당능장애로 발전하고 이후 제2형 당뇨병이 발생하게 된다.     흥미롭게도, 인슐린 저항성이 있는 사람의 3분의 1에서만이 당뇨병이 발생하고 나머지 3분의 2는 인슐린의 생성과 분비가 증가하여 인슐린저항성을 극복함으로써 정상혈당을 유지한다. 인슐린 저항성이 있는 사람 중 당뇨병이 발생하는 3분의 1에서는 베타세포에 지방의 축적이 일어나 췌장의 손상이 발생하는 것으로 생각되고 있다. 이에 대한 하나의 가설은 베타세포에 지방산이 축적됨에 따라 유리지방산 및 ceramide의 농도가 증가하여 nitric oxide synthase의 발현을 자극함으로써 베타세포에서 산화질소의 생성을 증가시켜 결과적으로 베타세포의 사멸(apoptosis)을 일으킨다는 것이다.   또한 유리 지방산은 췌장도관에 위치하고 있는 줄기세포들이 베타세포로 분화 생성되는 것을 억제하기도 하나 최근의 연구에 따르면 전체 베타세포의 감소는 베타세포의 생성의 감소 때문이라기보다는 세포사멸에서 비롯됨을 보여 주고 있다.   따라서, thiazolidinedione(TZD)의 사용으로 조직 내 중성지방량을 감소시킴으로써 베타세포의 사멸을 감소시키고 새로운 베타세포의 생성을 증가시켜 결과적으로 베타세포의 전체량 및 인슐린의 생성을 늘릴 수 있을 것으로 사료된다.     TZD의 베타세포 기능 보호작용   TZD는 다른 경구용 혈당강하제와 달리 베타세포의 기능을 회복시키는 효과가 있는데 당뇨병 동물모델인 db/db 마우스에 rosiglitazone을 투여한 경우 베타세포를 rejuvenate시켰으나 glyburide 나 metformin을 투여한 경우에는 효과가 없었다. Rosiglitazone과 metformin 그리고 glyburide를 각각 28일간 투여하였을 때 rosiglitazone을 투여한 마우스만이 췌장의 인슐린 양이 증가하였다. 게다가 obese Zucker diabetic rats에 있어서 rosiglitazone은 베타세포의 분화를 유지시켜 결과적으로 베타세포의 양적 감소를 방지하였다.   인슐린의 생성을 간접적으로 계산하는 homeostasis model assessment를 이용한 몇몇 임상연구에서 TZD를 단독 혹은 다른 당뇨병 약제와 병용할 경우 내인성 인슐린의 생성이 증가함이 나타났다. 제2형 당뇨병에서 췌장 베타세포의 부전이 발생하면 인슐린 전구물질인 프로인슐린이 더 많이 생성되고 프로인슐린/인슐린의 비율은 증가한다. 이때에 rosiglitazone으로 치료를 하면 프로인슐린/인슐린 비율이 감소하지만 다른 설폰요소제 혹은 위약을 투여한 경우에는 나타나지 않는다.   이러한 연구 결과는 rosiglitazone은 베타세포의 기능을 향상시키는 반면 설폰요소제는 베타세포의 기능을 개선시키지 못함을 직접적으로 보여 준다고 할 수 있다. Rosiglitazone의 베타세포 기능 보호작용에 대한 기전을 요약 정리하면 <Fig. 4>와 같다.     Troglitazone이 비록 간독성으로 인해 시장에서 철수되었지만 troglitazone의 당뇨병 예방효과에 대한 연구결과를 통해 TZD의 베타세포 보호 작용에 대한 증거를 찾을 수 있다. 임신성 당뇨병이 있는 266명의 여성을 대상으로 평균 30개월간 추적 관찰한 TRIPOD (Troglitazone in the Prevention of Diabetes) 연구에서 troglitazone을 투여한 군은 위약을 투여한 군에 비하여 당뇨병 발생을 50%이상 감소시켰다. 평균 1년간의 당뇨병 발생율은 troglitazone군이 5.4%, 위약군이 12.1%였다(Fig. 5).     이 연구에서 당뇨병이 발생하지 않고 연구를 끝마친 피험자는 102명이었는데 이중 8개월간 투약을 중지한 84명 중에서 위약군에 속한 피험자의 경우 15%가 당뇨병이 발생한데 비해 troglitazone 군에 속한 피험자의 경우 단지 2.3%만이 당뇨병이 발생하였다. 투약을 중지한 이후에도 troglitazone을 투여한 군에서 당뇨병의 예방효과가 더 오래 지속되었다는 사실은 troglitazone이 베타세포양을 증가시키고 당뇨병을 유발하는 대사적 변화를 개선시키는 효과가 있음을 나타낸다고 할 수 있다. 심장 질환 예방 평가 임상시험인 HOPE (heart outcomes prevention evaluation) trial에서 안지오텐신 전환효소 억제제인 ramipril은 당뇨병 발생의 고위험군으로 생각되는 대상자들에게서 당뇨병의 발생을 늦출 수 있다는 가능성이 제시되었다.   이 연구에 참여한 연구진을 중심으로 ramipril과 rosiglitazone이 당뇨병의 발병을 감소 시키는 영향에 대한 평가를 위한 전향적 임상시험인 DREAM (prospective diabetes reduction assessment with ramipril and rosiglitazone medication) trial이 시작되었다. 현재 21개국에서 전체 24,872명의 대상자 중 공복혈당장애 혹은 내당능장애가 있는 5,269명이 등록되었고, 이들을 무작위로 ramipril (15 mg/day)투약군 및 위약군 그리고  rosiglitazone (8 mg/day)투약군 및 위약군으로 나누어 이들 약제가 당뇨병을 예방할 수 있는지에 대한 연구를 진행할 예정이다.     TZD의 혈관내피기능 효과   인슐린저항성과 더불어 발생하는 혈관내피기능부전을 TZD의 치료로 개선시킬 수 있다. 인슐린은 혈관내피세포에서 아르기닌(arginine)을 분해하여 산화질소를 생성하는 nitric oxide synthase를 활성화 시킨다. 이러한 인슐린의 효과는 PI-3 kinase cascade에 의해 매개되는데 인슐린저항성이 있으면 PI-3 kinase 경로에 장애가 발생하여 혈관내피기능부전을 야기한다. 혈관내피기능부전은 혈관의 저항성을 증가시키고 혈관의 확장을 감소시키며 혈관내피세포와 혈소판 및 백혈구의 부착을 유발하는 부착분자(adhesion molecule)의 생성을 증가시킨다.   또한 혈관평활근세포와 섬유아세포(fibroblast)의 증식을 유도하고 혈관투과성을 증가시킨다. 제2형 당뇨병 환자 혹은 인슐린저항성이 있은 환자에게 TZD를 투여하면 nonglycemic mechanism을 통해서 내피기능부전을 개선시킨다. Raji 등과 Fullert 등은 TZD가 혈류 매개성 혈관확장(flow-mediated vasodilation)을 증가시키고, 24시간 수축기 및 이완기 혈압을 4~5 mmHg 감소시킴을 보고하였다.   그리고 TZD의 투여로 VCAM-1 (vascular cell adhesion molecule-1)과 ICAM-1 (intercellular adhesion molecule-1)과 같은 세포부착물질의 생성을 감소시키고 혈관평활근세포의 증식을 억제시킬 수 있다. 최 등은 제2형 당뇨병환자에서 관상동맥 스텐트 시술이후 재협착 발생율이 rosiglitazone 투여시 대조군의 44.7%에 비해 11.4%로 감소함을 보고하였다. 이밖에 몇몇 연구들에서 TZD 투여가 혈관내피세포성장인자(vascular endothelial cell growth factor, VEGF)의 발현을 증가시킴이 보고되기도 하였다.     TZD의 지질개선 효과   인슐린 저항성이 있는 환자에게 TZD를 투여하면 현저한 이상지질 개선 효과가 있다. 인슐린 저항성이 있는 경우에 나타나는 작고 조밀한 LDL-콜레스테롤 입자는 rosiglitazone이나 pioglitazone을 투여에 의해 크고 밀도가 낮은 입자로 바뀌게 된다. Freed 등과 Winkler 등은 혈장 HDL-콜레스테롤이 rosiglitazone 혹은 pioglitazone의 투여에 의해 10~20% 증가함을 보고 하였다. 혈장 중성지방이 200 mg/dl 이상으로 증가 되어 있는 경우 TZD의 투여에 의해 감소한다. 몇몇 저자들은 pioglitazone이 rosiglitazone 보다 중성지방 감소효과가 더 크다고 보고하고 있으나 이에 대한 결론을 내리기 위해서는 이중맹검 검사가 필요하다. LDL-콜레스테롤의 경우 크고 밀도가 낮은 입자로 바뀌기 때문에 혈장 LDL-콜레스테롤이 증가하게 된다.        TZD의 항염증 작용   대사증후군의 일부분인 염증 반응은 PPARγ agonist에 의해 조절된다. 혈장 C-reactive protein(CRP)의 상승은 심혈관 질환 뿐만이 아니라 제2형 당뇨병의 발병가능성을 암시한다. 제2형 당뇨병 혹은 대사증후군이 있는 환자에게 TZD을 투여하면 혈장 CRP 농도를 25~30% 정도 감소시키는 것으로 나타났다. 최근의 연구에 의해 CRP는 혈관평활근세포에서 염증매개 전사인자인 NFκB를 활성화하고 세포증식에 관여하는 신호체계인 MAP kinase를 활성 시킨다는 사실이 밝혀져, TZD가 항염증 작용을 통해서 항동맥경화 작용을 함을 알 수 있다. 인슐린 저항성 상태에서 증가되어 있는 백혈구나 metalloproteinase 9과 같은 염증 표지자들 또한 TZD의 투여에 의해 감소된다.      TZD의 항응고 작용   인슐린 저항성 상태에서는 혈장 fibrin-gen과 PAI-1(plasminogen activator inhibitor)이 증가한다. PAI-1은 tPA을 억제하여 plasminogen이 plasmin으로 과도하게 전환되는 것을 방지하는 기능을 한다. PAI-1이 증가하게 되면 혈전용해의 장애를 유발하여 심혈관 질환의 위험인자로 작용한다. 인슐린 저항성 상태에서는 지방세포양의 증가와 기능에 이상이 있는 혈관내피세포로부터 PAI-1의 생성이 과도하게 증가된다. Kruszynska 등은 TZD로 인슐린 저항성을 치료하게 되면 혈장 PAI-1 activity를 25% 정도 감소시키고 혈전용해 작용이 정상화된다고 보고 하였다.   지금까지의 내용을 정리하면 TZD는 전 임상 및 임상연구에서 당뇨병의 진행 및 발생을 지연시키는 것으로 나타났고 심혈관 질환에 대해서는 인슐린 저항성을 감소시켰고 심혈관 질환과 관계된 위험인자를 호전시킴을 알 수 있다. Rosiglitazone이 당뇨병의 발생과 진행을 지연 시킬 수 있는지와 심혈관질환 발생 위험성을 감소시킬 수 있는지에 대해서 현재 진행 중인 ACCORD (Action to Control Cardiovascular Risk in Diabetes), BARI-2D(Bypass Angio-plasty Revascularizaton Investigaton - Type 2 Diabetes), RECORD (Rosigli-tazone Evaluated for Cardiac Outcomes and Regulation of Glycaemia in Diabetes), PPAR (PPARγ Agonist for the Prevention of Late Adverse Events Following Percutaneous Revas-cularization) 그리고 VADT (Veterans Affairs Diabetes Trial)의 연구결과를 통해서 좀더 명확히 밝혀질 것으로 생각된다.     향후 당뇨병 치료에 있어 TZD의 역할   UKPDS의 발표자료에 따르면 당뇨병은 적절한 혈당조절이 매우 중요하며, HbA1c 수치가 약 1% 감소하게 되면 미세혈관 합병증 발생 위험도가 37%까지 감소한다고 보고 되어 있다. 그러나 현재 많이 처방 되고 있는 경구용 혈당강하제인 glibenclamide, chlorpropamide, metformin이나, 인슐린 등을 사용한 혈당 조절만으로는 췌장의 베타세포의 기능 악화를 막을 수 없고, 실제 UKPDS 연구결과에서 엄격하게 혈당조절을 시작한 환자들도 치료 기간이 2년 이상 경과하게 되면 혈당 조절에 실패하는 환자가 급증하는 것을 볼 수 있다(Fig. 6).     이 외의 다양한 연구 결과에서도 설폰요소제와 metformin으로 9년 이상 장기 치료를 한 환자들의 경우 시간 경과에 따라 혈당 조절 실패율이 점차 증가하는 것을 볼 수 있다. 또한 UKPDS 연구 결과는 철저한 혈당 조절이 미세혈관 합병증은 유의하게 감소시켰으나 대혈관 합병증의 발생은 억제하지 못하는 것으로 나타났다. 다만 인슐린 저항성 개선 효과가 있는 metformin만이 비만한 제2형 당뇨병 환자들에서 효과적으로 혈당 수치를 조절하여 심혈관 질환 발생을 감소시켰다고 보고 되었다. 최근 발표되고 있는 rosiglitazone과 기타 TZD 계열 치료제에 대한 논문에서는 이들 치료제가 혈관에서 진행되는 염증 반응을 억제하여 혈관성 합병증을 감소시킨다고 보고되고 있다.   Metformin과 rosiglitazone의 항동맥경화 효과를 비교하여 보면, 둘 다 인슐린 저항성과 지질 프로파일을 개선시켰으며 이외에 CRP와 PAI-1, 백혈구 수치를 감소 시켰다. 그러나 adiponectin 수치를 증가시키고 혈관내치 기능을 항진시켜 혈관의 순응도를 증가시키는 작용은 rosiglitazone만이 있었다. 따라서 향후 제2형 당뇨병의 치료는 질병 발생의 초기에서부터 혈당 조절을 엄격히 유지하고 심혈관 질환의 위험도를 감소시키며 베타세포의 기능을 보호할 수 있는 치료법이 요구되며 이를 위해서는 TZD 계열의 약물을 포함한 조기병합요법이 필요할 것으로 사료된다.   [출처 : DiaTreat Vol.5 No.1]