[소화기내과] 간경변의 1차 치료원칙

김 병 호 경희의대 경희대병원 소화기내과 Byung-Ho Kim, M.D.& Ph.D. Dept.of Internal Medicine, Kyung Hee Meidical Center, Kyung Hee University College of Medicine.

서 론   간경변은 지속적인 간손상으로 간세포 수가 줄어들면서 간기능이 저하되고, 이를 보상하기 위하여 남은 간세포가 활발히 분열하여 재생결절(regenerating nodule)을 이루며, 동시에 손상 받은 부위는 결합 조직(connective tissue)이 축적되어, 결과적으로 정상적인 구조가 파괴되면서 섬유화가 일어나는 현상을 의미한다. 일단 발생한 간경변은 불가역적 변화로 생각하고 있다.   원인으로는 과거 B형 간염 바이러스(hepatitis B virus, HBV)가 대부분이었지만, 최근에는 알코올성 간경변의 빈도가 증가하고 있다. HBV에 의한 간경변의 빈도는 80년대 70% 정도에서 90년대 55% 정도로 감소하였고, 알코올성은 7%에서 31%로 급격히 증가하였다. HCV 감염은 1%에서 10% 내외로 증가하였으나 질환 자체의 증가라기보다는 검사법 보급에 따른 결과로 생각된다.   간경변이 진행하면 복수, 정맥류 출혈, 간세포암(이하 간암) 등의 합병증이 발생할 수 있으며, 일단 비대상성(decompensated) 상태로 되면 간이식을 고려하여야 한다. 그러나 합병증이 발생하기 전의 대상성(compensated) 상태에서는 거의 증상이 없으며 일상생활에도 별 문제가 없고, 관리를 잘하면 정상인과 유사한 생존을 누릴 수 있기 때문에 1차 진료를 맡고 있는 의사들의 역할이 크다. 본고에서는 초기 상태에 있는 간경변 환자의 1차적인 관리에 대하여 정리해보고자 한다.        초기 간경변의 비침습적 진단    진행된 간경변의 진단은 별 어려움이 없다. 그러나 만성 간염에서 간경변으로 이행하는 시기에는 복강경검사 또는 간조직검사 등의 침습적인 방법이 아니면 진단이 용이하지 않다. 문제는 확진을 하더라도 치료방침이 달라지는 경우가 많지 않다는 것이다. 따라서 비침습적인 방법으로 혈액검사, 간질환 표지자검사, 복부 초음파 및 위내시경 등을 종합하여 추정하는 것이 바람직하다.   간염이 있는 경우 아미노전이효소가 증가하는데, ALT (GPT)는 간질환에 더 특이적이며 일반적으로 AST (GOT)보다 높게 증가한다(AST/ALT 비 1 이하). 그러나 간경변으로 진행하면 염증 자체는 줄어들어 AST/ALT가 높지 않은 경우가 많다. 따라서 만성 간염에서 AST/ALT 감소를 단순히 임상 호전으로 판단하는 것은 바람직하지 않으며, 간경변의 가능성을 염두에 두고 AST/ALT 비, 혈소판수, 간초음파, 위내시경 등을 참조하는 것이 좋다. 간경변에서 AST/ALT 비는 1~2 사이로 역전되는 경우가 많고, 혈소판수는 문맥압항진으로 감소하게 된다. 한편 알코올성 간질환에서는 AST/ALT 비가 보통 2 이상이다.   초음파검사는 간경변 진단에 중요한데, 초기 간경변의 진단 예민도는 80~85%, 특이도는 90% 정도이다. 간경변 환자의 약 60%에서 위식도 정맥류가 동반됨으로 내시경검사가 진단에 도움이 된다. 간경변은 원인에 따라 예후나 치료법이 달라질 수 있기 때문에 음주력, 약제 복용력, HBsAg 및 anti-HCV 검사는 반드시 확인하여야 한다. 이러한 원인이 없다면 다른 드문 원인에 대한 정밀검사를 고려하여야 한다.     간경변의 진행 정도를 나누기 위한 Child-Pugh 분류   간경변 정도의 판정에는 Child-Pugh 분류법이 많이 이용된다. 이 분류는 혈청 빌리루빈, 알부민, 프로트롬빈시간의 3가지 검사 항목과 복수, 간성 혼수의 2가지 임상 상태에 대하여 정도가 심할수록 점수를 많이 주어 합산점수가 5~6점인 경우는 A등급, 7~9점은 B등급, 10점 이상은 C등급으로 분류한다(Table 1). 이 중 A등급은 대상성 간경변, B 및 C등급은 비대상성 간경변으로 분류한다. A등급 환자는 10년 생존율이 90%가 넘고 장기 생존도 가능하지만, C등급 환자는 10년 생존율이 10%에도 이르지 못하며 평균 1~3년 정도 생존한다고 한다.   2003년 7월부터는 장애인 복지법 시행규칙이 개정되어 간경변 환자도 장애판정을 받을 수 있게 되었다(Table 2). 장애 판정은 1년 이상의 치료에도 불구하고 최근 2개월 간격의 반복검사가 C등급에 속하는 경우에 가능하다.     간경변 환자의 일반적인 관리 간경변은 원상태로 회복은 불가능하지만 초기 상태를 잘 유지한다면 장기 생존도 가능하므로 더 이상의 손상을 막는데 최선을 다하여야 한다. 따라서 간손상 요소를 피할 수 있는 일반 관리가 중요하며, 각 원인에 대한 특이치료도 대상이 된다면 시행하여 볼 수 있다(Table 3).   1. 금주 습관적 음주가 간손상을 준다는 사실은 잘 알려져 있으며, 하루 48 g 이상의 알코올을 지속섭취하면 간경변 발생 위험이 증가한다. 알코올성 간질환에서 가장 중요한 치료는 금주인데, 알코올은 습관성이 강하므로 정신과 치료나 금주 재활 프로그램이 치료에 도움이 된다. B형 및 C형 만성 간질환은 습관적 음주에 의하여 간경변 및 간암의 발생이 촉진되고, 소량의 지속적인 음주도 간손상을 가중시킬 수 있기 때문에 철저히 금주시켜야 한다.   2. 예방접종 만성 간질환 환자에서 급성 간염이 발생하는 경우 간부전으로 사망률이 증가하게 된다. A형 간염은 원래 소아 질환이지만, 최근 주거환경 및 식생활 개선으로 감염 나이가 20~30대로 높아지고 있다. 따라서 만성 간질환 환자에서 A형 및 B형 간염에 대한 예방접종을 고려하는 것이 좋겠다. 접종 효과는 만성 간질환 초기에는 좋지만 비대상성으로 진행한 경우는 저하된다. C형 간염에 대한 예방접종제는 아직 개발되어 있지 않기 때문에 일반적인 예방 관리를 하여야 한다. 간경변 환자에서 독감은 치사율을 증가시키기 때문에 매년 인플루엔자 백신을 접종하는 것이 바람직하다.   3. 약제 사용 주의 간은 해독작용의 중추기관으로 약제 사용시 간독성 문제를 고려하지 않을 수 없다. 간기능이 잘 유지되는 환자는 일반 권고량을 사용하여도 안전하지만, 여유 간기능(hepatic reserve)이 저하된 경우는 약물 특이반응(idiosyncrasy)에 의한 간손상이 발생하였을때 쉽게 간부전에 빠질 수 있다. 따라서 장기간 약제사용이 필요한 경우 약제의 간독성 여부를 사전에 검토하고, 꼭 필요치 않은 약제나 보신제, 건강보조식품 등은 복용하지 않도록 교육시켜야 한다.   간독성이 잘 알려진 약제로는 항결핵제, 비스테로이성 항염제(NSAIDs), 항생제, 항진균제, 항우울제, 근육이완제, 항경련제, 지질저하제, 혈당강하제, 성호르몬제 등이 있다. 약제를 장기투여할 때에는 AST/ALT, 빌리루빈 등의 혈액검사를 첫 달은 보름 간격으로, 다음 석 달은 한 달 간격으로, 이후 매 3개월마다 검사하여 간손상 여부를 판단하도록 한다. AST/ALT가 3배 이상 증가하거나 황달이 발생하는 경우 약제를 중단하여야 한다.   소염진통을 위하여 사용하는 NSAIDs는 혈소판응집 저하로 지혈 장애를 일으킬 수 있고, 신혈류 유지에 필요한 prostaglandin 생성을 억제하여 복수를 악화시킬 수 있다. 또한 COX-2 억제제의 안전성 여부도 증명되어 있지 않다. 따라서 진통 목적이라면 acetaminophen을 사용하는 것이 좋으며, 상용량 이내의 투여는 안전하다고 한다. 그러나 알코올성 간질환에서는 acetaminophen 대사효소가 증가되어 있어 간독성 대사산물이 증가될 수 있으므로 유의하여야 한다.   알코올성 간질환, 만성 C형 간질환 등은 간내 철분이 축적되는 경향이 있다고 한다. 철분은 free radical 생성을 촉진하고 지질의 peroxidation을 증가시켜 미토콘드리아 기능장애를 일으켜 세포사를 유도함으로써 간손상을 악화시키게 된다. 또한 C형 간염의 경우는 인터페론 치료 효과도 저하시킨다고 한다. 따라서 철분결핍이 확실하지 않다면 철분제는 투여하지 않아야 한다.   4. 영양 관리 간경변이 진행함에 따라 영양 상태는 불량해지는데, 지질산화의 증가, 인슐린저항, 열량소모 증가 등에 의한다고 한다. 이러한 경우는 단기간이라도 공복 상태(starvation)를 피하는 것이 좋고, 심한 운동과 같은 catabolic stress를 최소화하여야 한다. 부종이나 복수에 대비하여 저염식을 권하기도 하는데, 급작스럽게 저염식으로 바꾸면 순응도가 떨어지므로 서서히 습관을 들이는 것이 좋다. 또한 간경변 환자는 호르몬 불균형에 의한 catabolism 증가와 glycogen 저장 결함에 의한 포도당신생(gluconeogenesis)의 증가로 단백질 요구량이 증가하기 때문에 하루 1.2 g/kg 이상 충분히 섭취시키는 것이 좋다. 다만 간성 혼수가 발생할 경우는 하루 40 g 이내로 제한한다.     간경변 합병증의 선별 검사 및 조치   1. 간암 간경변은 간암의 전구 병변으로 HBV에 의한 경우가 80%, HCV 10%, 습관적 음주 3%로 이 3가지 원인이 대부분을 차지한다. HBsAg 양성이거나 anti-HCV 양성인 경우 간암의 발생 위험도는 수십 배 증가하며, 습관적 음주자에서도 수 배 증가한다고 한다. 2003년도부터 5대 암에 대한 국가적인 조기검진체계 구축사업이 시작되었는데, 간암의 경우는 40세 이상에서 간경변이 있거나 HBsAg, anti-HCV가 양성으로 확인된 경우 조기진단을 위하여 초음파검사와 alpha-fetoprotein (α-FP)을 6개월 간격으로 시행할 것을 권고하고 있다. α-FP 20 ng/mL을 기준으로 진단 예민도는 64%, 특이도는 91% 정도이며 초음파검사는 각각 70%, 94% 정도이지만, 2가지 검사를 병용함으로써 진단 정확도를 높일 수 있다.    2. 상부 위장관 정맥류 위식도 정맥류는 간경변 환자의 60% 정도에서 나타나는데, 크기가 큰 경우 연간 출혈 확률은 40~45%이며, 일단 출혈하면 치사율이 30%가 넘는다. 따라서 연1회의 내시경검사를 시행하여, 크거나 적색 반흔이 있는 정맥류는 예방치료를 시행하도록 한다. 예방치료제로는 비선택적 베타차단제인 propranolol을 추천하는데, 출혈 가능성을 40~50% 저하시킨다. 투여량은 맥박수를 20~25% 감소시킬 정도로 하며, 하루 20 mg을 2회 분복으로 시작하여 반응을 본 후 최대 160 mg까지 증량할 수 있다. 수축기 혈압이 100 mmHg 이하로 떨어지거나 맥박이 분당 50회 이하가 되면 용량을 줄이고, 이런 현상이 지속되면 중단한다. 만성 폐질환, 천식, 심부전, 서맥, 당뇨 등이 있는 경우는 투여 금기이다. 부작용으로는 어지러움, 두통, 쇠약감, 기관지경련이나 심부전에 의한 호흡곤란, 간성 혼수, 위장장애 등이 있다.   금기나 부작용으로 약제사용이 어려운 경우는 long-acting nitrate인 isosorbide mononitrate (ISM)를 사용할 수 있는데, 두통이 나타날 수 있으므로 초회 20 mg을 자기 전에 투여하여 관찰한다. 별 문제가 없으면 하루 최대 80 mg을 2회 분복 투여하고 수축기 혈압을 100 mmHg 이상으로 유지하도록 한다. 베타차단제와 ISM을 병용하면 효과가 상승한다는 보고도 있다. 약제 투여가 불가능한 경우에는 예방적 내시경 결찰술을 고려할 수 있으나, 전문성 및 응급상황에 대한 대응력이 요구된다.   3. 복수 복수는 간경변의 가장 흔한 합병증으로 비대상성으로의 진행을 의미한다. 복수가 발생한 환자는 생존율이 저하되어 중앙생존기간은 채 5년이 되지 않는다. 복수 치료는 탈장, 폐기능 장애, 활동 장애 및 영양 결핍 등을 막는 데 있기 때문에 탈수에 빠질 정도의 지나친 치료는 피해야 한다. 따라서 초음파검사에서만 확인될 정도의 소량 복수는 저염식으로 조절하여도 충분하다.   복수가 저명한 경우는 이뇨제를 곧바로 사용하기보다는 복수천자검사로 먼저 원인을 확인하여야 한다. 문맥압항진에 의한 복수는 대개 누출성(transudate)으로 혈청 알부민에서 복수 알부민을 뺀 값(serum ascites albumin gradient, SAAG)이 대개 1.1을 넘고, 결핵성 복막염이나 복막암 등에 의한 삼출성(exudate) 복수인 경우는 그 이하이다.   복수천자검사는 알부민뿐만 아니라 총단백, 백혈구 및 적혈구수, 전해질, adenosine deaminase, 세포진 검사 등을 동시에 시행하게 된다. 이뇨제를 사용하여야 할 정도로 복수가 많다면 이뇨제 부작용 문제를 해결할 수 있는 전문성이 갖추어진 병원에서 치료하는 것이 바람직하다.     간경변의 원인 치료   비대상성 간경변 환자는 여러 가지 합병증이 발생할 수 있고 간이식의 대상이 되기 때문에 본고에서는 대상성 간경변 환자의 치료에 대하여만 언급하고자 한다.     1. HBV에 의한 간경변   HBV DNA가 양성이고 ALT가 2배 이상인 대상성 간경변은 항바이러스 치료를 고려할 수 있다. 1차 치료목표는 HBeAg 혈청전환인데, 이 목표를 달성하면 조직학적 관해로 간경변 진행을 막을 수 있고 최종적으로 생존연장도 가능하다. 그러나 AST/ALT가 정상인 경우는 면역관용상태에 있을 가능성이 높아 항바이러스 치료 효과를 기대하기 어렵다.     치료제는 경구용 항바이러스제인 라미부딘이 부작용이 적어 환자의 순응도가 좋다. 라미부딘을 투여하는 경우는 3개월마다 ALT, HBV DNA, HBeAg 검사를 시행하고, HBeAg 혈청전환이 일어난 후 6개월 정도 더 투여하고 중단한다. HBeAg 혈청전환 효과는 1년에 20% 정도이며, 3년 이상 사용하는 경우 60~70% 정도이다.   그러나 장기간 사용할 경우 내성변이가 발생할 수 있는데, 투여 6~9개월이 지나면서 발생하기 시작하고 4년 치료할 경우 약 67%에서 나타난다. 임상적으로는 혈액 내 소실되었던 HBV DNA가 다시 나타나며, 일부에서 급성 악화가 동반될 수 있다. 간경변 환자는 이러한 급성 악화에 따른 위험성이 크므로 좀더 세심하게 관찰하여야 한다.   현재 임상에서 사용이 가능한 내성변이 치료제로는 경구용 항바이러스제인 adefovir dipivoxil (hepsera?이 있다. 라미부딘 내성이 생긴 환자에서 헵세라를 추가하거나 교체투여하면 상당수에서 구원치료 효과가 있고, 내성변이도 거의 발생하지 않는다고 한다. 장기간 투여시 신독성이 발생할 수 있지만, 소량을 사용하기 때문에 creatinine이 증가하는 경우는 드물고, 투여를 중단하면 대부분 호전된다. 대상은 라미부딘 사용 중 HBV DNA가 다시 검출되고 ALT가 100 U/L 이상 증가한 경우인데, 1년간의 보험 혜택을 받기 위해서는 YMDD mutant를 확인하여야 한다. 헵세라 투여에 따른 HBeAg 혈청전환 효과에 대해서는 추가연구가 필요한 상태이다.     2. HCV에 의한 간경변   HCV에 의한 대상성 간경변 환자도 항바이러스 치료를 함으로써 진행을 늦추거나 간암 발생을 저하시킬 수 있다. 대개 65세 이하를 치료대상으로 하는데, 인터페론과 리바비린 병합요법을 하며 치료기간은 HCV 유전자형에 따라 결정한다. 2, 3형은 24주간 주3회 피하주사 하는데 효과는 75% 내외이며, 1형은 48주간 투여하고 효과는 40% 정도이다. 최근 작용시간이 긴 pegylated interferon이 개발되어 주1회 투여가 가능한데, 1형은 12주째 HCV RNA 역가가 100배 이상 감소하는 경우(early viral response)에 한하여 48주까지 치료를 계속한다. 효과판정은 치료 종료 6개월 후 HCV가 검출되지 않는 경우(sustained vrial response)로 하며, 재발은 5%에 지나지 않는다. 동시에 투여하는 경구용 리바비린은 2, 3형의 경우 1일 800 mg의 저용량으로도 효과가 좋으나, 1형은 1,000~1,200 mg의 고용량을 사용하여야 한다. 한편 국내에서 HCV 유전자형은 1b형이 55% 내외, 2a형이 40% 내외로 2가지가 대부분이다.   인터페론의 주요 부작용은 인플루엔자양 증상, 혈액학적 이상, 신경정신과적 증상 등이 있다. 우울증 병력이 있는 환자는 치료 전 정신과적인 평가를 시행하여야 한다. 혈구감소증이 발생한 환자는 우선 치료용량 낮추고, 그래도 부작용이 지속되면 치료를 중단한다. 리바비린은 용혈성 빈혈이 흔히 발생하므로 신부전이나 심장 질환이 있는 환자는 인터페론 단독요법을 고려하는 것이 좋으며, 임신 가능성이 있는 경우 사용하지 않아야 한다.      요 약   최근 HBV에 의한 간경변의 빈도는 감소 추세에 있고 알코올성 간경변은 증가하고 있다. 대상성 간경변 환자는 장기 생존이 가능하므로 추가적인 간손상을 막는 1차 관리가 중요하다. 습관적 음주는 간손상을 가중시키고, 나아가서 간암 발생도 증가시킬 수 있으므로 철저한 금주가 중요하다. 만성 간질환 환자에서 급성 간염의 발생은 치명적일 수 있으므로 필요하다면 A형 또는 B형 간염에 대한 예방접종을 시행하고, 독감 예방을 위하여 매년 인플루엔자 백신을 접종하도록 한다.   대상성 간경변 환자에서 약제 투여가 필요한 경우 일반 권고량을 사용하여도 무방하지만, 꼭 필요한 약만 사용하도록 하고 투여 전 간독성 여부를 확인하여야 한다. 약제를 장기 투여하는 경우 주기적 혈액검사로 간손상 여부를 확인하는 것이 바람직하다. 간경변 환자는 영양 결핍이 있는 경우가 적지 않고, 단백질 요구량은 증가하게 된다. 따라서 여러 영양소가 포함된 균형식과 저염식을 하도록 하고, 적절한 운동도 권고한다.   간경변은 간암의 전구 병변으로 초음파 검사와 α-FP 검사를 6개월마다 시행하도록 한다. 상부 위장관 내시경은 연1회 시행하여 정맥류가 크거나 적색 반흔이 있는 경우 출혈 예방 치료를 고려한다. 소량의 복수는 저염식 정도로 지나치지 않게 조절하고, 복수가 저명한 경우는 이뇨제를 곧바로 사용하기보다는 복수천자로 원인을 알아내는 것이 중요하다. 간경변의 원인 치료로는 대상성인 상태에서 HBV DNA가 검출되고 ALT가 2배 이상 증가한 경우 라미부딘 투여를 고려하고, HCV에 의한 경우는 인터페론과 리바비린 병합요법을 고려한다. 만일 알코올에 의한 경우라면 철저한 금주와 함께 영양 공급이 필요하겠다. [출처 : DiaTreat Vol.5 No.1]