[소아과] 사춘기 조숙증의 진단과 치료

박 미 정 인제의대 상계백병원 내분비소아과 Mi - Jung Park, M.D. & Ph.D. Dept. of Pediatrics, Sanggye Paik Hospital, Inje University College of Medicine.

서 론   사춘기는 소아에서 성인으로 이행되는 시기로 완전한 성적 성숙 및 수정 능력을 갖추기 위해 시상하부-뇌하수체-성선 축의 기능이 활성화 되는 시기이다. 일반적으로 여아는 유방의 발달로 사춘기가 시작되고, 남아는 고환의 크기 증가(고환의 세로길이가 2.5cm 이상이거나 고환 용적이 4ml 이상)로 사춘기가 시작되며 우리나라 남아는 12~13세, 여아는 평균 10~11세 경 사춘기가 시작된다.   사춘기의 시작시기는 유전적인 요인과 환경적인 요인 (사회경제적 수준, 영양, 전신 건강상태, 지역, 고도 등)에 의해 영향을 받는다. 즉, 사춘기의 시작은 시상하부에서 유래하는 neurotransmitter나 neuropeptide 등의 신호에 의해 영향을 받을 뿐 아니라 말초 혹은 성선으로부터의 신호를 받는데 이러한 신호는 영양, 빛, 스트레스, 신경계 교란 물질등과 연관되어 네트워크를 이루고 있고 특히 일정한 체내의 지방조성(지방세포에서 분비되는 렙틴 등의 물질)이 시상하부의 성선자극호르몬 방출호르몬 파동발생기를 성숙시키고 활성화시킴으로써 사춘기를 시작하게 하는 한 인자(permissive factor)로 연구되고 있으며, 세계적으로 사춘기의 시작시기는 점차 빨라지는 추세이다(Fig.1).     본 론   1. 성조숙증의 정의 성조숙증은 2차성징이 평균치의 2표준편차보다 빨리 나타나는 경우를 말하는데 일반적으로 여아의 경우 만 8세 이전에 유방발달이 시작된 경우, 남아는 만 9세 이전에 고환이 커지는 등 사춘기 징후가 나타나는 경우로 정의된다.   2. 성조숙증의 원인 5,000~10,000당 1명 빈도로 발생하며 남:녀 비는 1:3~23로 여아에서 많이 발생하는데 이는 여아에서 남아보다 시상하부-뇌하수체-성선축이 쉽게 활성화되기 때문이다. 여아에서는 95%에서 특별한 원인이 없이 성조숙증이 오는 경우가 대부분이며 남아에서는 뇌종양이 20 % 정도에서 관찰된다.  시상하부-뇌하수체-성선축이 조기 성숙되어 생기는 경우를 성선자극호르몬-의존성 성조숙증(진성, 중심성, 완전; gonadotropin-dependent, true, central, complete) 성 조숙증이라고 하며 그렇지 않은 경우를 성선자극호르몬-비의존성(가성, 불완전; gonadotropin -independent, pseudo-, incomplete) 성조숙증이라 한다(Table 1~2).   3. 진성 성조숙증 1) 특발성 진성 성조숙증 기질적 원인 병변없이 제 2차 성징이 나타나는 경우이다. 여아는 유방비대, 음모출현, 질 출혈, 남아는 고환크기 증가, 음경비대, 음모출현 등의 정상 사춘기 발달을 보인다.    2) 기질적 원인 과오종(hamartoma), 시신경 교종(optic glioma), 성상세포종(astrocytoma), 상의세포종(ependymoma), 두개인두종(craniopharyngioma), 기형종(teratoma) 등의 원인이 있다. 이들 종양은 분비를 억제하는 신경로에 장애를 유발하여 성선자극호르몬 방출호르몬의 분비가 증가되어 성조숙증을 일으킬 수 있고 배아종(germinoma)은 종양에서 분비되는 hCG로 인하여 성조숙증을 일으킬 수 있다. 이외에도 제 1형 신경 섬유종증, 외상, 뇌 방사선 조사 (18Gy 이상), 뇌염, 뇌농양, 결핵에 의한 육아종, 결핵성 뇌막염, 선천성 기형, 뇌성 마비, 거미막낭(arachnoid cyst) 등도 가능한 원인이다.   뇌종양이 있어도 성조숙증 이외에 특별한 증상이 없는 경우도 있다. 시상하부에 병변이 있을 때 요붕증, 무갈증, 이상 고열, 비만, 악액질(cachexia) 등의 증상이 있을 수 있고 두통이나 시력장애, 웃는 모양의 경련(gelastic seizure), 행동이상, 수두증 등이 동반될 수 있다.   4. 가성 성조숙증   1) McCune-Albright 증후군  cAMP 생성을 자극하는 G 단백의 α-subunit 을 암호화하는 유전자(GNAS1)에 돌연변이가 생겨 G 단백이 비정상적으로 활성화 되어 생기며 불규칙한 경계를 가진 착색된 반점 (Cafe-au-lait spot),  다골성 섬유성 이형성 (Polyostotic fibrous dysplasia), 성조숙증이 동반된다.   2) 자율성 난포낭 (Autonomous ovarian follicular cyst) 소아에서 가장 흔한 에스트로겐 분비 난소 종양이다. 에스트라다이올의 농도는 기복이 심한 변화를 보인다.    3) 난소 과립막세포 종양 (Granulosa-theca cell tumor)    4) 부신 선종 (adrenal adenoma) 대부분의 종양이 남성화와 쿠싱증후군으로 나타나지만 남성호르몬과 함께 여성호르몬의 분비도 증가되는 경우가 있어 여자에서 동성 성조숙증을 남자에서 여성형 유방을 보이기도 한다.   5) 갑상선 기능저하증 치료받지 않은 일차성 갑상선 기능저하증에서 시상하부에서 TRH 가 증가되어 TSH의 분비를 자극할 때 TSH와 동일한 α-chain을 가진 LH, FSH 분비가 함께 자극되어 증가하여 성조숙증이 생길 수 있다.   6) 의원성 성조숙증 성호르몬 함유물질(피임약, 호르몬 함유 로숀, 크림), Estrogen에 오염된 고기, 성장보조제중 일부에서 성호르몬이 함유된 제품 등을 먹고 성조숙증이 나타날 수 있다.    5. 사춘기 발달의 정상 변이(정상 소아에서 관찰되는 성조숙 증상)   1) 유방 조기 발육증 한쪽 또는 양쪽 유방 발육이 있으면서 다른 2차 성징은 보이지 않는 경우를 말하며, 발생기전은 확실하지 않지만, 신생아와 영아시기에 활성화된 뇌하수체-난소 축이 사춘기 전 수준으로의 억제과정이 지연되는 것과 관련이 있을 것으로 추정하고 있다. 보통 2세 전후에 잘 발생하며, 유방 발육은 보통 수개월 내에 정상화되지만 일부에서는 수년간 지속되기도 하며, 건강이나 성장에는 지장이 없으면서 자연적으로 좋아진다. 검사소견상 Estradiol<10pg/ml, LH<0.6 IU/L, FSH<2 IU/dL 이다. LHRH 자극 검사는 일반적으로 시행하지는 않으나 시행한 경우 FSH 반응이 정상보다 약간 높을 수 있으나 LH는 무반응이다.  골연령 및 복부 초음파 등은 정상이다.   조기 유방발육이 성조숙증이나 난소에 발생하는 질환의 초기 증상으로 나타날 수도 있기 때문에 모든 검사가 정상이라 할지라도 6개월 간격으로 추적 관찰해야 하며 특히 1개 이상의 성조숙증의 증상이 나타나거나, 성장의 급발진이 관찰되거나, 골연령의 촉진이 나타나거나, 추가적인 2차 성징이 관찰되거나, 비만이나 피부의 병변(흑극세포종 등)이 나타날 경우에는 보다 정밀한 조사가 필요하다.   2) 음모 조기 발생증 음모나 액모 또는 두가지 모두가 여아에서 8세전, 남아에서 9세전에 나타나면서 다른 2차 성징은 보이지 않는 경우를 말하며, 부신에서 androgen 생성이 조기 성숙되어 생기며 혈중 DHEA, DHEA-s, androstenedione, 소변 ketosteroid 농도가 증가된다. 남성호르몬이 조기에 분비되기 때문에 발생한다. 남자보다 여자에서 흔하며, 일반적으로 서서히 진행되며 급성장은 관찰되지 않고 다른 2차 성징은 정상 사춘기의 적합한 시기에 시작되며, 최종신장에는 영향을 주지 않는다. 대부분 양성질환이지만 일부에서 안드로겐의 전신효과(음핵이나 음경크기 증가, 낭성 여드름, 골연령 증가 등)가 있다면 비전형적 부신피질 과형성증(congenital adrenal hyperplasia)와 감별하기 위해 ACTH 자극후 17-hydroxyprogesterone 측정을 해 보아야 한다. 진단 당시에는 조기 음모발생증인지 남성호르몬 과다증으로 진행할 지를 결정할 수 없는 경우가 많으므로 추적 관찰이 필요하다.   3) 초경 조기 발생증 주기적인 질 출혈이 나타나면서 다른 2차 성징은 나타나지 않는 경우를 말한다. 질 출혈은 1년에서 6년간 반복되다가  그 이후 멈추는 경우가 많으며, 사춘기 시작 시기가 되면 2차 성징과 월경이 나타나며, 그 이후 정상 형태를 보인다. 단독 질 출혈은 다른 성조숙증의 초기 증상으로 발현할 수도 있으므로 추적 관찰이 필요하며, 질 출혈이 올 수 있는 다른 원인 (감염, 이물질, 육아종 등)을 감별하여야 한다.   4) 여성형 유방 남자에서 유선조직이 생기는 것으로 Tanner II~III 단계에 흔히 관찰된다.(사춘기 남아의 약 40% 에서 관찰되며 특히 비만한 경우가 많다.) FSH, LH, Prolactin, Testosterone, Estrogen 농도는 정상이며 Estradiol/Testosterone 의 비가 증가된 경우가 많다. 원인으로서, 에스트로겐 수용체의 민감도 상승, 부신 남성호르몬 합성의 감소, 남성호르몬을 여성호르몬으로 전환하는 aromatase 활성 증가, 유리 테스토스테론 농도 감소 등 여러 기전이 제시되고 있다.   77~95% 에서 양측성이고 18~24 개월 내 소실되므로 병의 경과를 알려주고 안심시킨다. 기타 여성형유방의 가능한 원인으로 에스트로겐을 먹인 육류나 닭을 많이 섭취한 경우, 에스트로겐 크림, Cimetidin, Digitalis, Spironolactone, methyl dopa 등의 약물에 노출된 경우, Klinefelter 증후군, 남성호르몬 수용체장애 인 Reifenstein 증후군 등이 있다.   원인질환이 있다면 원인질환에 대한 치료가 필요하며 증상이 2년 이상 지속될 경우 혹은 심리사회적 스트레스가 심한 경우 내시경적 유방조직 제거술을 시행 할 수도 있고 약제로서 Aromatase inhibitor(Testolactone, Anastrozole), Clomiphene citrate, Tamoxifen, Danazol 등을 시도하기도 한다.    6. 성조숙증의 진단(Table 3) 정상변이가 아닌 병적 성조숙증을 시사하는 경우는 한가지 이상의 성조숙증 증세 즉, 성장 발육 및 골연령 촉진, 성호르몬 증가소견(여드름), acanthosis 등이 있는 경우이다. 사춘기가 서서히 진행하는 경우(slowly progressive puberty) 또는 지속적으로 사춘기가 진행하지는 않는 경우(unsustained pubery)는 보통 성호르몬이나 IGF-I의 증가가 뚜렷하지 않다. 진성 성조숙증에서는 해당 사춘기에 합당한 농도를 보인다.   진성 성조숙증에서 여아에서 기저 Estradiol농도는 일반적으로 10pg/mL 이상, 기저 LH 농도는 0.6mIU/mL (평균 1.6mIU/mL) 이상 된다. 정맥내로 GnRH를 투여한 후 LH농도를 검사하는 것은 매우 유용한 자극검사방법으로서 자극후 기저치에 비해 LH농도가 2~3배 증가하거나 LH 최고농도가 일반적으로 남아에서는 9.6mIU/mL, 여아에서는 6.9 mIU/mL 이상이 된다. FSH 에 비해 특히 LH 가 증가하는 것이 진성 성조숙증을 시사하는 의미가 있다. GnRH 자극 24시간후 Estradiol (>50 pg/mL)이면 진성 성조숙을  시사한다.   7. 성조숙증의 치료 기질적인 원인이 있는 경우 원인 질환에 대한 치료를 해야 하며, 성조숙증으로 인해 초래될 수 있는 저신장과 심리적인 장애의 개선에 치료목적이 있다 (Table 4~5).   1) 완전 성조숙증의 치료 성선자극호르몬 방출호르몬 효능약제 (GnRH agonist)로 치료한다. GnRH agonist는 인체에 존재하는 LHRH보다 20~150배 증가된 역가를 가지도록 합성된 약제이다. 뇌하수체에서 정상적으로 성선자극호르몬이 분비되려면 시상하부에서 GnRH 분비가 파동적으로 있어야 하며 GnRH agonist로 GnRH 수용체를 지속적으로 감작시키면 수용체 감도의 감소, 수용체 발현을 하향 조절하여 성선자극호르몬 분비를 억제한다. GnRH agonist 보험급여기준은 GnRH 자극검사를 시행하여 혈중 LH 농도가 2IU 이상이고 GnRH 투여후 LH가 2~3배 이상 증가된 경우(LH/FSH 1 이상인 경우)이며, 투여 시작시기는 역연령이 여아는 9세, 남아는 10세 이하이며, 투여기간은 골연령이 여아는 12세, 남아는 13세 이하까지 보험급여가 된다.   국내에서는 leuprolide 제제로서 루크린 데포(한국 애보트), 루프린 (제일제당), 로렐린 데포(한미약품) 등과 Triptorelin 제제로서 데카펩틸(페링), Goserelin 제제로서 졸라덱스 데포(아스트라 -제네카) 등의 주사제가 있다.   치료를 시작한 후 1개월이 지나면 혈중 성선 스테로이드의 농도가 사춘기 전 수준으로 감소한다. 여아에서는Tanner II~III 상태에서는 유방크기가 감소되고 월경이 소실되나 Tanner III~IV 상태에서는 큰 변화가 없을 수도 있다. 남아는 고환크기 감소, 성장속도 및 골 성숙 속도 감소소견 및 음경 발기나 자위 행위, 공격적인 행동이 줄어든다.   남아와  급속히 진행하는 성조숙증에서는 최종 성인 키를 호전시킨다고 하나 (치료 1년당 1.4cm정도의 성장 촉진 효과) 서서히 진행하는 여아의 성조숙증에서는 최종 성인 키에 대한 효과는 불확실하다. 치료가 효과적이면 남아는 Testosterone< 20ng/dL, 여아는Estradiole <10pg/ml으로 감소되며 기저 LH  와 FSH 농도가 1 IU/L 미만으로 감소하고 GnRH 자극 후 LH와 FSH 증가분 1~2 IU/L미만으로 감소한다. GnRH agonist 의 부작용으로서는 통증, 국소적 과민반응, 주사 부위  무균농양 (5%), 비만 등이  있을 수 있고  골밀도 감소에 대해서는 뚜렷하지는 않으나 치료기간동안 충분한 칼슘 섭취를 권장한다.   치료종료는 정상적인 사춘기 시작 연령까지 (골연령 여아:12세, 남아:13세경)로 하며 약을 끊으면 다시 사춘기에 따른 신체 변화가 진행되며 치료종료 6~18개월 이내 생리가 재개된다. 골연령 심하게 증가되어 있고, 치료도중 성장속도가 1년에 4cm 이하로 저하되는 경우 및 예상 성인키가 매우 작을 때 GnRH에 성장호르몬을 추가하여 치료하기도 한다.   2) 불완전 성조숙증의 치료 불완전 성조숙증에 사용되는 여러 치료 약제들에 대해서는 아직 효과와 안전성에 대한 연구가 충분하지 않다. Aromatase 억제제로서 testolactone 이 McCune-Albright 증후군등의 치료에 이용되어 왔으며 새로 개발된 letrozole 은 더욱 강력한 aromatase억제 효과가 있다.  에스트로겐제제로서 tamoxifen 등이 있으며 테스토스테론 합성 억제제인 ketoconazole은 가족성 테스토스테론 중독증이나 McCune Albright 증후군의 치료에 시도되기도 한다.     결 론   영양상태의 호전으로 비만증 증가, 환경오염에 의한 환경호르몬 노출, 선정적인 대중매체에 노출 등으로 인해 성조숙증 발생이 증가하고 있다. 기질적인 원인이 있는 경우 원인 질환에 대한 치료를 해야 하며, 기질적 원인은 없더라도 성조숙증으로 인해 초래될 수 있는 저신장(성호르몬의 과다노출로 인한 조기 성장판 융합) 개선과 심리적인 장애의 개선에 치료목적이 있다. 특히 성조숙증 아동이 외양은 조숙해 보이지만 행동이나 사고가 함께 성숙되어 있지 않을 수 있어 위축되고 교우관계가 쉽지 않을 수 있으므로 신체적 변화를 치료하는 것과 함께 적절한 성교육을 통해 성적 수치심을 없애고 자신의 신체를 소중히 여기는 것을 교육하며 아이에게 사회심리적 안정감을 주도록 해야 한다.   [출처 : DiaTreat Vol.4 No.4]