[소아과] INFLUENZA 예방접종과 그 효과

김 동 수 연세의대 세브란스병원 소아과 Dong-Soo Kim, M.D. & Ph.D. Dept. of Pediatrics, Severance Hospital, Yonsei University College of Medicine.

Influenza는 세계적으로 중요한 병원소로 전 세계적으로 연간 20%의 소아와 5%의 성인이 증상이 있는 감염을 경험한다. 무증상 감염부터 심장, 신장, 근육, 간에 증상을 나타내기도 하며 치명적인 폐렴을 일으키기도 한다. 숙주의 면역성이 중요하고, 전파 방법도 호흡기 분말 외에도 조류나 돼지를 통해서 전파되기도 한다. 19세기에는 Haemophilus influenzae가 원인으로 생각되어 이를 이용한 백신 개발을 시도하였으나, 1933년 influenza A 바이러스가 분리되어 원인 병원체로 판명되었고, 이 후 1930년대, 1940년대에 들어서 influenza 백신이 처음 임상적으로 시도되었다.   Influenza 바이러스는 Orthomyxovirus 과에 속하는 단쇄, 나선형 RNA 바이러스로, 핵산의 구성에 따라 A, B, C 형으로 구분된다. 이중 A 와 B 만이 대유행을 일으킨다. 바이러스 표면에 있는 haemagglutinin (HA)과 neuraminidase(NA)의 항원성에 따라서 더욱 세분화되는데, 15개의 HA(H1-H15)와 9가지의 NA(N1-N9)가  influenza A 바이러스에서 발견되었고 이중 H1, H2와 H3, N1과 N2만이 사람에서 발견되며, influenza B에서는 한가지의 HA와 한가지의 NA만 발견되었다.   Influenza 바이러스는 항원변이라는 독특한 특징을 가지고 있는데, 크고 작은 항원 변이는 거의 매년 일어나며 이러한 항원변이를 통하여 계속적으로 influenza의 유행이 초래된다. 항원변이에는 대변이 및 소변이가 있으며, influenza 바이러스 표면의 HA와 NA 단백질의 변화 정도에 따라 결정된다.   소변이는 한 가지 influenza 아형에서 약간의 항원변화가 생기는 것으로 HA나 NA를 지령하는 RNA에서 점상 돌연변이가 발생해서 하나 또는 몇 개의 아미노산의 변화에 의해 일어나는 것으로 A형과 B형 모두에서 빈번하게 발생하고, 유전자가 임의로 변형되는 결과 사소한 변이가 발생하게 되는데 이에 따라 소변이가 발생한다.   소변이는 거의 매년 발생하며, influenza 유행의 원인이 된다. 대변이는 A형 인플루엔자 바이러스에서만 발생하며, HA 또는 NA의 변화에 의해 항원이 기존의 것과 전혀 다른 새로운 H나 N으로 바뀌는 것으로 표면 항원 구조가 중대하게 변이되는 것을 말한다. 대변이는 인플루엔자의 전 세계적인 대유행으로 이어질 수 있다는 점에서 사람에게 더 위험하고 심각한 변이이다.   계절적 유행 시기에는 모든 연령에서 influenza가 발생할 수 있다. 대부분의 경우 자연 치유의 경과를 보이지만 상당수에서는 심각한 2차적 합병증이 발생할 수 있다. 임상적 진단은 지역사회에 인플루엔자가 유행하는 동안 특징적 소견을 보이는 경우 의심할 수 있으나, 전형적인 인플루엔자 증상(발열, 기침 등)은 감염자의 약 50%만 나타난다. 특히, 소아에서는 성인에 비하여 급성으로 발병하고 식욕감퇴, 복통, 오심, 구토, 고열, 경부림프절염 등의 빈도가 더 많이 발생하고, 반대로 오한, 근육통, 재채기, 가래 등은 성인에서 더 자주 나타난다.    치료로는 수액요법, 해열진통제, 진해거담제 등 증상에 대한 대증 요법이 치료의 주를 이루고, 중이염, 폐렴과 같은 합병증이나 2차 감염 발생시 항생제를 투여한다. 이외 항바이러스제제로 amantadine, rimantadine, zanamivir, oseltamivir가 사용되고 있다.    예방을 위해서는 증상이 있는 사람, 특히 기침, 재채기 등으로 바이러스를 배출할 가능성이 높은 사람은 피하는 것이 좋다. 손에 닿는 점액으로 인한 감염에도 유의해야 하며, 유행 시기에는 사람이 많이 모이는 곳을 피하는 것이 좋다. Influenza 예방의 가장 기본적이고 효과적인 방법은 예방접종이다. 예방접종 백신 주와 유행바이러스주의 항원성이 맞을 때 예방효과는 70~90%(면역항체 지속효과는 6개월: 3개월~12개월)로 알려져 있다. 대부분의 어린이와 성인에서 백신 접종 후 높은 항체가를 보이나, 고령환자와 고위험군의 백신 접종 후 항체가는 낮다. 그러나 인플루엔자로 인한 입원이나 사망을 낮추는 효과는 고령환자와 고위험군에서 상대적으로 높은 편이다.    우리나라의 경우 예방 접종 대상자를 ① 폐 질환자, 심장 질환자, ② 만성질환으로 사회복지시설 등 집단시설에서 치료, 요양, 수용 중인 사람, ③ 병원에 다닐 정도의 다음 만성질환을 앓고 있는 사람: 대사질환(당뇨병)자, 신장질환자, 만성간질환자, 악성종양자, 면역저하환자, 아스피린 복용 중인 6개월~18세 소아, 혈색소병증(hemoglobinopathy) 환자, ④ 65세 이상의 노인, ⑤ 의료인, 환자 가족으로 정하고 있다. 접종 권장 시기는 매년 9~11월로 인플루엔자 유행 이전에 접종을 받는 것이 좋다. 가급적 인플루엔자 유행 2주전까지는 접종할 것을 권고하고 있으나 고위험군의 경우 유행시기가 아니라고 하더라도 예방접종 하는 것을 권장한다. 접종백신은 매년 발표되는 당해 절기 유행 예상 바이러스주로 제조된 백신을 사용한다.   임신부의 경우, 인플루엔자와 관련된 합병증이 증가됨에 따라, 백신 접종을 받는 것이 추천되고 있다. 물론 임신 자체의 위험성을 고려하여 임신 1기(3개월 이전)에는 접종을 가급적 피하는 것이 좋다. 단, 고위험군의 임신부인 경우 인플루엔자 유행 시기 이전에 임신 개월 수에 상관없이 접종할 것을 권장한다. 고위험군의 수유부인 경우 인플루엔자 백신은 수유부와 유아에 모두 안전하므로 접종이 가능하다. 여행자는 열대지방에서는 일년 중 상시적으로 인플루엔자가 유행할 수 있고, 남반구에서는 4월에서 9월이 인플루엔자 유행시기이므로 예방접종을 받지 않은 고위험자가 열대지방을 여행하거나, 4~9월 동안에 남반구를 여행할 경우 여행 전에 예방접종할 것을 권장한다.   건강한 소아는 우선접종 권장 대상이 아니나 6개월 이하의 영아가 고위험군일 경우 가족들, 접촉자들에게 예방접종할 것을 권장하고 있으며 6개월 이상 2세미만의 소아는 고위험군, 인플루엔자 감염 위험이 높다고 판단되는 경우에 한하여 예방 접종 가능하다. 2002년 ACIP에서는 접종 대상 연령을 65세 이상에서 50세 이상으로 낮추고, 6~23개월의 소아접종을 적극적으로 권장하고 있다.   건강한 청소년 및 성인은 우선접종 권장 대상이 아니다. 그러나 사회적으로 중요임무 수행자나 수험생(특히 기숙사 거주자인 경우)등의 경우 인플루엔자 감염에 의한 직무와 학습의 공백을 최소화하기 위해 인플루엔자 감염 위험이 높다고 판단되는 경우에 한하여 접종 할 수 있다.   예방접종 후 이상반응으로는 백신 접종 부위에 발적과 통증이 나타날 수 있으나 대개 2일 내 소실된다. 발열성 반응, 백신 제조시에 남아 있을 수 있는 계란 단백질에 의한 알레르기 반응, Guillian-Barre 증후군 등과 같은 전신성 부작용이 나타나기도 한다. 생후 6개월 미만 영아, 인플루엔자 백신 접종 후 심한 과민반응을 보인 자, 계란에 심한 과민 반응을 보인 자(단, 병력상 계란을 먹고 심한 과민반응이 없었다면 금기 대상이 아님), 백신 접종 후 6주 이내에 Guillian-Barre 증후군이나 다른 신경 이상이 생긴 자, 발열이 있는 사람(열이 없는 상기도 감염은 접종 금기가 아님), 임신 1기(임신 3개월)의 임신부 등은 예방 접종을 받지 않는 것이 좋다. 인플루엔자 유행 시기 이후에 예방접종을 받은 고위험군, 고위험군을 간호하는 보건의료종사자, 면역저하자, 예방접종을 받지 못한 고위험군 등에서 항바이러스제를 예방적으로도 사용할 수 있다.     Current Vaccines   현재의 백신은 달걀의 수정란에서 배양된 바이러스를 이용하여 생산되는데, formaldehyde 혹은 β-propiolactone에 의한 불활성화 과정을 거친다. 최근에는 mammalian cell lines(MDCK or Vero)를 이용하여 배양하기도 한다. 아직까지 전세포백신이 사용되고는 있으나, 대부분의 백신은 1970년대 이후 subvirion 제제로 대체되고 있으며, 이러한 백신은 면역학적 특징은 그대로 유지하면서 이상반응은 감소시킨 특징을 보인다. 또한 재조합 DNA 기술을 이용하여 정제된 HA와 NA 백신을 생산할 수 있으나, 아직까지 상용화 되진 못한 상태이다. 바이러스의 지방외피의 용해을 통해 면역원성을  유지하면서도 이상반응을 감소시킬 수 있음이 알려진 후 subvirion 제제를 위한 분쇄된 바이러스(split virus)가 널리 사용되고 있다.     Inactivated Influenza Vaccines (불활성화 인플루엔자 백신)   1. 백신 성분 백신은 WHO에서 추천하는 3가지 혈청형으로 구성되는 전세포바이러스(whole virus), 계면활성제로 바이러스를 처리한 분쇄물(detergent-treated split product), 혹은 정제한  HA와 NA제제 (purified hemagglutinin & neuraminidase surface antigen formulation)으로 구성된다(Fig 1).   불활성화 백신에서는 HA가 주요 면역원으로 작용하는데, HA는 single radial immunodiffusion(SRID)을 통해 정량화된다. 공정에 따라 NA, M(Matrix), NP (Nucleo protein)가 포함되기도 하지만 이러한 단백은 정량화되지는 않으며, 숙주반응이 불충분 할 수 있기 때문에 HA 성분이 불활성화 백신제조에 가장 중요하다. Thimerosal이 대부분의 불활성화 백신에 함유되어 있는데, thimerosal은 달걀에서 백신 생산 과정 중 생물학적 부담(bioburden)을 감소시키기 위해, 혹은 최종 백신제제에서 세균 혹은 진균의 증식을 방지하기 위한 보존제로 사용된다.   최근 thimerosal이 소아의 신경학적인 이상이 초래할 수 있음에 대한 문제가 제기되기도 하였으나, 아직까지는 미량의 thimerosal 함유가 문제가 된다는 확정적인 보고는 없다. 이러한 이유로 일부 회사 제품은 thimerosal이 함유되지 않은 백신을 출시하고 있다.   2. 백신 생산의 시간표 백신 생산에는 수개월의 기간이 소요되기 때문에 유행되는 바이러스 감시 정보의 수집 및 분석이 적정한 일정에 따라 진행이 되어야 한다. 유행 예측 바이러스주에 대한 결정이 너무 일찍 이뤄지면 중요한 변이를 놓칠 가능성이 있고, 너무 늦게 이뤄지면 백신 생산이 부족할 수 있다.    3. 용량 및 주입 경로 백신의 투여 경로는 근육내, 피하, 피내, 비강내, 경구 투여 모두가 가능하다. 그러나 면역원성을 최대한 유지하면서도 이상반응이 적은 경로는 근육내 주사와 피하 주사이다. 피하주사는 근육내 주사에 비해 면역원성이 낮고, 이상반응이 높은 경향이 있어 미국이나 우리나라를 포함하여 많은 나라에서는 근육내 주사를 선호한다. 피내 주사는 접종에 필요한 항원의 양을 줄일 수는 있으나 다른 투여경로에 비해 국소적인 이상반응을 더 많이 일으킨다. 비강내 투여나 경구 투여에 관해서는 좀 더 연구가 필요하다.   접종 용량은 SRID 함유량을 기준으로 3세 이상의 경우 15㎍의 HA, 3세 미만의 경우 7.5㎍의 HA를 추천하고 있다. Influenza 바이러스에 노출된 적이 없는 경우 최대의 항체가 획득을 위해 2회의 접종이 필요하나, 노출 경력이 있는 경우는 1회의 접종을 시행한다.   4. 안전성 현재 어린 소아에서는, 부작용으로 인해 전세포백신은 널리 사용되지 않고 있으며, 반면에 split-product formulations과 purified surface antigen을 포함한 백신이 내약성과 안전성 측면에서 널리 사용되고 있다. 접종에 의한 가장 흔한 부작용은 국소적인 급성 염증반응이다. 접종자의 65%에서 통증, 홍반, 경결이 접종 부위에 나타나는데, 이러한 국소적 부작용은 24~48시간을 넘는 경우가 드물다. 백신에 대한 과민반응은 매우 드문 것으로 보고 되고 있다. 최근의 대단위 연구 결과에 의하면 천식 환자에서도 influenza 백신이 안전하게 접종될 수 있음이 보고 되고 있다.   전신적인 부작용으로는 발열, 근육통, 관절통, 두통과 같은 증상이 나타날 수 있다. 이것은 접종자의 15% 미만에서 나타나는데 나이가 어린 어린 소아의 경우에 더 많이 나타난다. Guillain-Barre 증후군은 1992~1994년의 연구에 의하면 불활성화 백신 접종자 백만명 당 1명의 비율로 발생하였다.   5. 면역 반응의 유지기간 불활성화 백신 접종을 했을 때 면역 반응은 빠른 속도로 전신적 반응 뿐만 아니라 국소적 반응이 나타나는데, 최고 혈청 내 항체가는 접종 후 4~6주에 도달하게 되고5), 이후 항체가는 차츰 감소하여 6개월 뒤에는 50% 수준이 된다. 물론, 노인 연령층이나 만성적 질환 가진 경우처럼 면역력이 떨어진 피접종자에서는 백신에 대한 반응이 정상보다 감소되어 있다. 일반적으로 젊은 건강한 성인의 경우 백신 접종에 따른 influenza 감염의 예방 기간이 1년을 넘는 것으로 알려져 있다.   6. 백신 효과 불활성화 백신의 효과는 많은 연구를 통해 밝혀져 왔다. 소아에서의 이중 맹검meta-analysis와 단순맹검 무작위 대조 시험을 통해 백신의 효과가 80%인 것으로 보고 되었다(Table 1). 이 외에도 학교 결석, 중이염, 천식악화의 감소와 같은 효과를 나타내었다.    성인의 경우 분쇄형 백신을 이용한 이중 무작위 대조 검사의 분석에서 백신의 효과는 77%인 것으로 보고 되었다(Table 1). 또한 결근, 항생제 사용, 매약의 감소와 같은 효과를 보였다.   실제로 바이러스 배양에 의한  influenza의 백신 효과는 접종자의 경우 52%까지 감소하는 것으로 나타났으며(Table 1), 노인 연령층의 전향적인 코호르트 연구에서는 94%까지 감소하는 것으로 나타났다. 다양한 코호르트 연구와 증례 대조 연구에서 폐렴과 influenza에 의한 입원이 감소함을 보고하고 있으며, 모든 호흡기 질환, 심부전, 폐렴과 influenza에 의한 사망, 그리고 전체적인 사망률이 감소하는 것으로 보고하고 있다. 만성 폐질환를 가진 노인연령층에서의 예방접종은 폐렴과 influenza로 인한 병원 입원을 52% 감소시키며, 사망률을 70%, 합병증을 50% 감소시킨다. 또한 백신 접종은 심부전, 뇌경색, 반복적인 심근경색, 일차성 심근 경색의 위험을 감소시키고, 당뇨병 환자에서의 접종은 당뇨 조절과 관련된 병원 입원을 79% 감소시킨다고 보고하고 있다.   근자에 들어서 분쇄형백신 중에서 항원의 순수정제과정을 향상 시켜 내독소나 계란 항원 함량을 현저하게 낮추었고, 백신의 면역효과를 접종 후 1주일부터 현저하게 증가시키면서 항체의 유지기간이 1년이 넘게 유지되며 백신 효과는 80% 이상으로 관찰될 뿐만 아니라, 백신에 대한 이상반응은 현저하게 낮춘 고품질 백신인 플루아릭스등이 개발되어 사용되고 있다.     Live Influenza Vaccines(생백신)    Influenza 감염에 의하여 자연적으로 획득된 면역은 체액성 면역으로는 혈청 내 항체와 호흡기의 점막 표면에 존재하는 항체에 의해 매개되고, 세포성 면역으로는 influenza 특이 T 세포에 의하여 일어난다.   새로운 형태의 약독화 생백신은 세포배양을 통해 안정적으로 약독화된 ca(cold adaptation)와 ts(temperature sensi-tivity) a/AA/6/60 바이러스를 이용하여 생산하는데 이 바이러스는 낮은 온도에 적응이 되고, 온도에 예민하며, 약독화된 바이러스의 특징을 가지고 있다. 이 백신은 온도에 민감하여 25℃의 비인두강에서는 증식이 가능하지만, 하기도에서는 증식이 안 되는 특징을 보인다. 최근 미국에서 소아를 대상으로 한 연구에서 ca 백신은 influenza 질환과 중이염을 감소시키며, 매우 높은 수준의 예방 효과를 보이는 것으로 나타났다. 아울러 이 백신은 변종에도 효과적인 것으로 나타났다. 이 생백신에 대한 자세한 내용은 지난 호(Vol. 4 No.3:1190-4)의 내용을 참조하기 바란다.   1. 특징 바이러스주는 물론 해마다 유행 예상주가 함유된다. 백신의 투여 방법은 기구를 이용하여 비강내로 각 0.25㎖씩, 총 0.5㎖를 분사하게 되는데, 분사 전에 백신은 영하 15도 이하에서 보관하였다가 접종 전에 녹여서 사용하도록 한다. 이 백신은 수정된 달걀을 이용하여 생산되며, 보존제를 함유하지 않는다.    2. 면역원성 이 백신에 대한 적절한 항체 반응을 얻기 위해서는, 사백신과 마찬가지로 어린 소아의 일차 접종으로는 2회의 접종을, 그 이후에는 해마다 1회의 접종을 시행하는 것이 추천된다. 성인의 경우 대부분의 경우에서 influenza에 이미 노출되어 있으므로 1회의 접종으로 충분할 것으로 생각된다.   3. 면역반응 이 생백신은 살아있는 바이러스로 자연적인 감염경로인 비강 경로를 이용한 접종이기 때문에, 결과적인 면역 반응 또한 실제 influenza 감염때와 같은 다양한 면역 기전이 유도될 것으로 생각되며, 실제 연구 결과 비강내 influenza 특이 IgA 항체, 혈청 항체, T 세포 반응, 인터페론 생산이 유발됨이 관찰되었다.     Newly Licensed Vaccines   지난 10년간 백신 제조 기술에 많은 발전이 있어 왔다.   1. Adjuvant-treated vaccines 현재, MF59(비경구 투여를 위해 스쿠알렌을 물에 에멀젼 시킨 것)라는 애주번트를 이용한 아단위 백신이 일부 유럽 국가에서 사용되고 있다. 이 백신은 특히 만성 질환을 가진 고연령층에서 의미 있는 항체 양전을 보인다고 한다. Virosome은 이중막내에 함몰된 바이러스 표면 단백을 포함하는 이중 인지질막으로 구성되어 있다. 전형적으로 virosomes은 접종 후에 고농도의 항체, 높은 항체 양전률, 높은 방어 항체를 유도 한다고 한다.   2.세포 배양(cell-culture)에 의한 백신 이 백신은 난황 세포가 아닌 포유류 세포에서 바이러스를 배양하여 만들어 졌기 때문에 계란 알레르기의 위험을 피할 수 있는 장점이 있다. 특히, 포유류 세포에서 배양된 influenza 바이러스는 난황세포에서 배양된 바이러스에 비해 임상 표본이 더 유사한 특징을 보이기 때문에 더 효과적인 백신이 될 수 있다.     New Approaches to Vaccination   1. 비경구 애저번트 정제된 사포닌(iscoprep 703)을 포함한 백신은 전형적인 불활성화 백신과 비교할 때 혈청 항체 반응을 촉진하고, T 세포 반을을 자극하며 아울러 cytotoxic T 세포반응을 보인다.   2. 점막용 애저번트 비강으로 투여한 백신이 점막의 면역성을 유도하지만 불활성화 전세포 백신을 비강으로 투여한다고 큰 효과가 있는 것은 아니다. 소화기관을 포함한 점막에의 성공적인 전달을 위해 여러 가지 애저번트와 미세입자가 연구 중에 있다.   3. 재조합 백신 재조합 HA와 NA 단백을 이용한 아단위백신이 있다. 이 백신은 특히 어린 소아와 노인층에서 유용하며 건강한 성인을 대상으로 한 phase I 연구에서 우수한 결과를 보였다.   4. Reverse genetics negative-sense RNA viruses에 대한 reverse-genetics technique을 이용한 것으로 인플루엔자의 전세계적인 유행에 대비하는데 유망하다.   5. 핵산 백신 DNA 백신은 생체내 면역반응을 유발하기에 대단히 적합하다. 항체 반응 뿐 아니라 cytotoxic T 세포와 helper T 세포의 반응까지도 유도한다.   [출처 : DiaTreat Vol.4 No.4]