[비뇨기과] 표재성 방광암의 치료

최한용 성균관대학교 의대 비뇨기과학교실 주임교수 삼성서울병원 비뇨기과 과장 Han-Yong Choi, M.D. & Ph.D. Professor & Chairman, Dept. of Urology Samsung Medical Center SungKyunKwan University School of Medicine

한국인의 비뇨기계 종양 중 가장 많은 방광암은 90% 이상이 요로상피암(urothelial carcinoma)으로, 진단 당시 약 75~85%는 표재성 방광암(superficial bladder cancer)인데 방광점막에 국한된 Ta(70%), Tis(10%)와 점막하 조직(lamina propria)까지 침범된 T1<(20%)이 여기에 속한다.    표재성 방광암의 60∼70%는 치료 후 재발(recurrence)하며 10∼20%는 근육층까지 침범하는 T2로 진행(progression)하는 등 예후가 매우 다양하다. 표재성 방광암의 적절한 치료를 위해서는 정확한 병기결정과 함께, 이 질환의 natural history 및 예후 예측인자들에 대한 충분한 이해가 무엇보다 중요하다. 표재성 방광암의 1차적 치료 후 재발 및 진행에 깊은 영향을 주는 요인들을 분류하면 <Table 1>과 같다.    이들 중  종양의 수, 크기(3 cm 이상), 치료후 3개월에 재발여부 등의 인자들은 종양의 재발과 관련이 있으며 종양의 진행과 관련이 있는 인자들은 다음과 같다.    a) invasion of the lamina propria (T1)    b) high grade histology    c) large tumor(> 5 cm)    d) sessile and nodular tumor    e) multifocality(diffuse urothelial instability)    f) CIS의 병발 g) multiple recurrences   따라서 위와 같은 위험요인들이 있을 경우에는 재발이나 진행 등의 위험성이 높으므로 TUR 이외의  보조적 치료를 적극적으로 병행해야 한다.  이러한 요인들을 참고하여 재발 및 진행의 가능성에 따라 세개의 군으로 나눌 수 있는데 low risk group은 single, Ta, G1, < 3 cm diameter이고 high risk group은 T1, G3, multifocal or highly recurrent, CIS이며 그 외의 모든 표재성 종양, Ta - T1, G1-2, multifocal, > 3 cm diameter 들은 intermediate group에 속한다(EORTC-EAU).     Transurethral Resection (TUR : 경요도적 방광절제술)   표재성 방광암의 가장 중요한 일차적 치료법은 요도를 통한 절제경을 이용하여 방광내의 종양을 모두 절제하는 것이다(Fig. 1). 이러한 TUR을 통하여 병리학적인 진단과 함께 종양의 분화도 및 방광 내로의 침윤정도를 알 수 있다.    따라서 표재성 방광암의 완벽한 치료와 함께 정확한 병기결정을 위해서는 처음 수술할 때에 충분한 깊이를 절제해야 한다.  처음 절제 당시에는 T1G3나 CIS여부를 모를 수 있으므로 의심이 된다면 가능한 모든 조직은 완전히 절제해야 한다. 종양의 절제 후 T1으로 진단된 경우 기저부위를 다시 절제하였을 때, 잔존종양이 있거나 종양의 근육층 침범이 발견되는 경우가 10~20%에 달하므로, T1 종양의 understaging을 피하고 정확한 병기를 알기 위해서는 처음 TUR때 절제된 종양조직의 specimen 기저부위에 근육층이 포함되도록 충분한 깊이와 넓이로 절제하여야 하며 특히 high-risk 환자인 경우에는 조기에 다시 한번 절제를 하는 방법도 고려해야 한다.   종양의 재발은 남아있던 종양이나 종양가장자리에서 뿐 아니라 처음 절제시 발견되지 않았던  종양에서 발생할 수 있으므로 재발이나 진행을 억제하기 위해서는 처음 절제 당시에 모든 종양을 완전히 제거하는 것이 매우 중요하다. 그러나 통상 시행되는 TUR에 이용되는 일반 내시경은 그 한계성 때문에 방광암을 진단할 수 있는 민감도는 70%이며 CIS의 경우는 50%에도 못 미친다.    최근에는 이러한 한계성을 극복하기 위하여 방광암세포에 선택적으로 작용하는 형광물질을 방광 내로 주입한 후 형광내시경을 이용하여 방광암을 찾아내는 photodynamic diagnosis 법이 이용되기도 한다. 즉 내인성 광감작 물질인 protoporphyrin IX의 전구물질로 알려진 5-aminolevulinic  acid(ALA)를 방광 내에 국소적으로 주입한 후 형광내시경을 통하여 방광암을 진단하는 방법으로 이 경우 방광암에 대한 민감도는 90~98%에 이른다. 따라서 미세한 크기의 방광암이나 flat lesion 등을 완전히 제거할 수 있고, 암의 경계를 명확히 구분 지을 수 있기 때문에 암병소를 최대한 절제할 수 있다.   TUR시에 정상적으로 보이는 방광점막에 대한 random biopsy는 임상적으로 도움이 되지 않는다. 그러나 남자의 경우 침윤성 방광암이 의심되거나 CIS가 의심되면 전립선요도의 조직생검을 하는 것이 좋다. 특히 orthotopic urinary diversion이 고려되는 경우라면 전립선 생검은 매우 중요한데 이 경우에는 정구(verumontanum)근처의 5, 7시 방향에서 superficial electrosurgical loop resection으로 시행하면 된다.   표재성방광 치료 후 조기재발은 TUR 당시에 떠다니던 종양세포가 방광점막에 착상되어 발생한 것이라고도 가정할 수 있으므로 이것을 억제하기 위하여 TUR 직후에 항암약제를 방광내로 주입하여 재발율을 낮출 수 있다.     Photodynamic Therapy (PDT)   광역학적 치료법(Photodynamic therapy: PDT)이란 porfimer sodium(Photofrin)과 같은 광각증감물질(photosensitizer)을 체내에 투여하고 레이저광(630 nm)을 조사하여 암세포를 없애는 치료법을 일컬으며 이러한 치료법을 이용하여 재발된 유두상의 표재성 방광암이나 잘 낫지 않는 불응성의(refractory) CIS를 치료하거나, 또는 재발을 예방하고자 하는 시도는 오래 전부터 있어 왔다. 최근에는 광각증감물질인 protoporphyrin IX의 전구물질인 5-aminolevulinic acid(ALA)를 전신적으로 투여하는 것이 아니라 방광내로 주입하고 일정 시간이 경과한 후에(약 5시간) 방광내부를 레이저광으로 조사하는 PDT가 소개되었다. 이렇게 함으로써 광각증감물질의 전신투여에 의한 PDT의 부작용을 막을 수 있으며 임상적인 적용이 보다 용이하다. PDT의 합병증으로는 빈뇨, 야뇨, 하복부통증 등 방광염증상이 발생할 수 있고 심한 경우에는 4~24%에서 방광수축증이 올 수 있다.   Intravesical Therapy for Superficial Bladder Cancer   표재성 방광암의 60~70%는 재발하고 이러한 재발성 암의 20~30%는 결국은 고 병기 또는 고 분화도의 암으로 진행하기 때문에 이것을 조금이라도 억제하기 위하여 방광암의 TUR후에 암억제제를 방광 내로 주입하는 요법이 많이 이용되는데(Table 2), 주된 적응증은 <Table 3>과 같다.   1.  Intravesical Chemotherapy 최근의 보고에 의하면 TUR 후 방광내 항암제 주입요법을 시행한 환자군의 1년 재발율이 TUR만을 시행한 군보다  44%나 감소되었으며, T1G2 종양에서 고용량의 (80 mg) epirubicin이 효과적이었다는 보고도 있다. 방광내 주입을 위하여 mitomycin C, doxorubicin, epirubicin, thiotepa, valruvicin, ethoglucid 등의 여러 약제들이 이용되는데  TUR후 24시간내에 시행해야 효과가 좋으며 7~15일 후에 시행한다면 그 이후 오랫동안 maintenance Tx를 해야 한다.    Epirubicin의 경우 대개 TUR 1∼2 주후부터 시작하여 주 1회 8주간, 그 이후 월 1회 1년간 투여한다. 전향적 무작위배정 임상시험에서 재발율은 9∼45%로 다양한 결과를 보였으며 다른 약제와 비교할 때 약물에 의한 방광염의 발생빈도가 낮았다. 이런 약제들의 재발율 감소효과에 관한 수년간의 통계를 종합하면 <Table 4>와 같다. 그러나 이와 같이 방광내 주입요법이 단기간내의 방광암 재발율을  감소시킬 수 있을지는  몰라도 장기간 동안에도 방광암 재발 예방에 효과적이라는 결론은 내릴 수 없으며 특히 종양의 진행 예방에는 아무런 효과가 없다는 사실은 꼭 주지해야 한다.   2. Intravesical immunotherapy : Bacillus Calmette-Guerin(BCG) 체내의 면역기능을 자극해서 방광암을 치료하고자 BCG를 방광 내로 주입하는 방법인데 1976년에 Morales가 처음 보고한 이후 많이 이용되고 있다. BCG의 정확한 작용기전은 아직 모르나 방광 내로 주입된 살아 있는 BCG균이 fibron-ectin의 도움으로 방광점막에 붙어서 면역반응을 유발시키고, 여기서 활성화된 T-lymphocyte에 의해 국소적, 전신적 면역반응이 시작되며 결과적으로 방광암세포에 대한 항암효과가 나타나는 것으로 알려져 있다.   많이 이용되는 BCG 균주들로는 Connaught(TheraCys), Tice(Organon), PaCis(Bio-Chem Pharma) 등이 있는데 이들 모두 표재성 방광암의 예방과 치료에 효과적이며 특히 low risk group 보다 high risk group에서는 다른 어떤 항암약제 보다 가장 효과적이다. 특히 CIS에 치료 효과가 크다. Papillary tumor에 대한 치료효과는 55%이며  CIS에 대해서는 73%이고 종양의 재발 방지를 위한 BCG의 상대적 유용성은 45%이다. T1G3에서는 BCG투여로 조기에 방광적출술을 시행하지 않아도 될 수 있으며13), 특히 CIS가 동반된 T1G3의 경우에는 요로의 어느 곳에나 CIS가 병발 또는 후발할 수도 있기 때문에 이 경우에는 방광적출술만으로는 치료에 도움이 되지 않을 수 있다. 따라서 BCG를 통하여 CIS를 치료하고 T1 재발을 예방하며 방광을 보존하고 다른 부위의 요로를 관찰하는 방법도 고려할 만하다.   투여방법은 TUR 후 약 2주일 이내에 시작하며 혈뇨가 있다면 치료시작을 연기한다. 1주일에 1회씩 6주간 투여하는 것이 기본이며 경우에 따라서는 2~3년간 3~6개월에 한번씩 3주간 추가적으로 maintenance 요법을 시행하기도 한다. maintenance 요법의 치료효과에 대해서는 논란이 많으나, intermediate risk group과 high risk group에서 3년간 maintenance 요법(치료시작후 3, 6, 12, 18, 24, 30, 36개월 째에 매주 3주간 방광내 투여)을 시행한 결과  TUR 후 6주간 1 course만을 투여한 경우보다 재발 없는 생존율이 두배였고, 진행되지 않고 생존한 기간도 유의하게 길었다는 최근의 보고14)도 있다.   그러나 1(6주요법)내지 2 course의 BCG치료에도 불구하고 다시 재발하거나 진행하는 증거가 있다면 이러한 약물요법보다는  더 적극적인 치료방법을 고려해야 한다. BCG요법이 T2로의 진행률에 관한 한 다른 약제보다 더 우수하지는 않으며 BCG주입요법으로 치료 받은 환자의 약 40%가 더 높은 병기로 진행한다.   BCG투여의 가장 심한 부작용은 BCG패혈증이다. 이것은 치명적일 수 있으며 주로 BCG주입을 위한 도뇨관 삽입 당시 요도에 심한 손상이 발생한  경우나 또는 TUR후에 너무 일찍 BCG를 투여한 경우에 발생할 수 있다. 적극적인 치료가 필요하며 INH 300 mg, rifampin 600 mg과 함께 ethambutol 1200 mg을 매일 투여하고 cycloserine도 250~500 mg씩 하루에 2회 투여한다.  BCG에 대한 과민반응으로 생명을 위협할 정도의 위급한 상황이 발생한다면 prednisone을 투여하기도 한다. 이러한 부작용을 미리 예방하기 위하여 BCG투여 하루 전부터 연속적으로 3일 간 INH 300 mg을 투여할 수 있다.<Table 5>와 같은 경우에는 BCG투여를 삼가해야 한다.   BCG 치료효과를 예측할 수 있는 가장 중요한 표식자는 종양의 병기와 분화도이다. DNA ploidy는 intravesical Tx를 받고 있는 high grade superficial tumor 환자들의 예후판정에 분화도 이상의 도움을 주지 않는다.  또한 BCG 투여전의 T1 또는 CIS tumor 조직내의 p53 protein immunoreactivity 여부도 BCG 치료효과를 예측하는 데는 도움이 되지 않는다.  그러나 BCG 투여후의 치료실패로 남아 있는 잔존종양이  p53(+)인 경우는 진행하여 사망할 확률이 높으므로 이 경우에는 좀 더 적극적인 치료가 요구된다.   3. 다른 약제들 1) Interferon Interferon(INF)은 방광 내에 투여된 경우에 재발성 혹은 잘 낫지 않는 표재성 방광암, 또는 CIS의 치료에 효과가 있는 것으로 알려져 있으며 그 반응의 정도는 INF의 용량에 비례하여 10 x 106 U을 투여한 경우에는 5%의 완전관해율(complete response)과 32%의 부분관해율(partial response)을 보였으나 100 x 106 U을 투여했을 때에는 완전관해율이 43%로 상승된다.  INF요법의 부작용은 경미하나 간혹 발열, 오한, 무력감, 근육통 등의 감기증상이 발생할 수 있다.   INF를 BCG와 병용하면 BCG의 용량을 줄이더라도 그 효과는 단독요법보다 더 좋을 수 있는데 Ta, T1에서는 86%에서,  CIS는 60%에서 완전관해를 보였다는 보고도 있다.   2) Keyhole-limpet hemocyanin(KLH) 비특이성이며 강력한 면역촉진제(nonspecific immune stimulator)로 알려진 KLH를 방광내로 주입할 경우 표재성 방광암의 재발 방지효과가 mitomycin C보다 더 좋은 것으로 보고되었으며17), CIS환자에게 20 mg의 KLH를 매주 6주간, 다음에는 매달 1년간, 다음 1년간은 2달에 한번씩 방광내로 주입한 결과 52%의 반응을 보였다는 임상연구 결과도 있다. KLH의 가장 큰 장점은 BCG투여때와 같은 부작용이나 독성이 거의 없는 것이다.     Radical Cystectomy for Superficial Bladder Cancer   TUR 후 다른 여러 약물요법 등의 보존적인 치료에도 불구하고 자주 재발하거나 진행하는 표재성 방광암의 경우 특히 high risk의 요인들이 있는 경우에는 조기에 방광적출술 등과 같은 좀 더 적극적인 치료법을 고려해 보아야 한다.  즉, 임상적으로는 표재성 방광암의 소견이라도 방광적출술 후 침윤성 방광암으로 진단되는 경우도 많고, 일단 방광적출술을 시행하면 재발 없는 생존율이 증가하며, 최근에는 방광적출술 후에 장을 이용한 정위성 방광재건술(orthotopic neobladder)을 시행하여 요로전환술(urinary diversion)에 의한 불편함을 해소하고 삶의 질을 향상시킬 수 있기 때문에 조기 방광적출술을 더욱 더 고려해야 한다.     Chemoprevention of Recurrence   1) 금연 남성 흡연자에게서 방광암 유병률은 2~3배 증가하며 방광암 진단 후에도 계속 흡연을 하면 예후가 나쁘며, 금연을 하게되면 종양의 재발과 진행 없이 생존율이 증가한다. 또한 흡연은  p53 suppressor gene의 mutation에도 영향을 미친다.   2) 초용량의 vitamin 투여 vitamin 제제들은  암의 예방에 좋은 것으로 알려져 있는데 방광암환자에서 수술후 BCG 방광내주입치료를 시행할 경우에 40,000 IU의 vitamine A, 100 mg의 vitamine B6, 2,000 mg의 vitamine C, 400 IU의 vitamin E 그리고 90 mg의 zinc를 포함하는 multivitamin을 투여한 결과 종양의 재발율이 현저히 낮아진다. 여기에 vitamin D 1,600 IU와 folic acid 1.6 mg을 추가로 투여할 수 있는데 이러한 multi-vitamin제제는 표재성 방광암의 예방에 도움이 된다.   3) Retinoids etretinate, fenretinide   4) Cox-2 inhibitors   5) Diet 동물성 지방질의 섭취를 줄이고 신선한 야채와 과일을 많이 섭취하는 것이 암의 예방 및 재발 방지에 좋다.   Surveillance of Superficial Bladder Tumors   표재성 방광암의 TUR 후 추적검사에서 가장 중요한 검사방법은 방광경검사이며 방광경검사 전에 방광암의 재발여부를 알아보기 위하여 요세포검사가 이용된다. 요세포검사는 암세포에 대한 특이도는 높으나 민감도가 낮기 때문에 최근에는 BTA/STAT/TRAK, NMP-22, FDP, hyaluronic acid/ase, Immunocyte, BLCA-4, telomerase, survivin, microsatellite analysis 등의 여러 urine marker들이 보조적으로 이용되기도 한다. TUR 후 3~4개월에 시행하는 방광경이 예후 측정에 매우 중요하며, 특히 TUR 3개월 후 정상적인 방광경 소견을 보이는 pTaG1-2종양은 80%가 재발하지 않는다.   1) Solitary low-grade Ta TUR후 3개월에 진행의 증거가 없는 경우에는 6개월에 방광경을 하고 다시 진행의 증거 및 증상이 없으면 1년마다 방광경을 시행한다. 상부요로의 imaging은 혈뇨 또는 다른 증상이 있을 경우에만 시행한다.   2) 재발의 위험이 높은 low grade tumor 종양이 크거나 다발성인 경우 또는 TUR 후 3개월에 재발된 경우는 1년간은 3개월마다 방광경을 하며 이상이 없으면 1년마다 시행한다. 상부요로의 imaging은 혈뇨 또는 다른 증상이 있을 경우에만 시행한다.   3) higher-grade Ta, T1 또는 CIS 2년간은 3개월마다 방광경 및 요세포검사를 시행하며, 다음에는 매 6개월마다 시행한다. 상부요로에 대해서는 2년간은 매년 IVP를 시행한다.   [출처 : CDMC Vol.2 No.3]