[비뇨기과] 전이성 방광암에 대한 항암화학요법

김효진 서울대학교 의과대학 졸업 동아대학교 의과대학 교수 동아대학교의료원 암센터 소장 Hyo-Jin Kim, M.D. & Ph.D. Professor, Dept. of Internal Medicine, Director, Dong-A Cancer Center Dong-A University College of Medicine

서  론   방광의 이행상피세포암(이하 방광암)은 우리나라에서 비뇨기계 악성종양으로는 가장 빈도가 높은 종양으로 알려져 있으며 암의 방광근층 침범여부에 따라 표재성 및 침윤암으로 분류되고, 이에 따라 임상적 경과가 다른 양상으로 나타나며 치료방법이 다르다. 방광암의 진단 시에 5%에서만 원격전이가 있지만, 침윤성 방광암환자의 50% 정도는 진단 이후 2년 이내에 원격전이가 일어나며, 전이성 방광암의 5년생존율은 6%에 불과하다. 진행된 방광암은 수술 및 방사선요법 등의 국소적 치료방법 만으로는 근치가 불가능하며 복합화학요법을 이용한 전신적 치료가 필요하다.     전이성 방광암에 대한 단일약제 및 복합항암화학요법   방광암은 항암제에 비교적 반응을 잘하는 종양으로 여러가지 작용기전이 다른 약제가 사용되고 있다. 방광암에 효과를 보이는 단일 약제로는 cisplatin과 methotrexate가 있으며 이외에도 doxorubicin, vinblastine, cyclophosphamide 등이 10~20% 정도의 반응률을 보이는 것으로 알려져 있다(Table 1). 이러한 약제로는 완전반응은 드물고, 반응기간은 3~4개월 정도이다. 최근 docetaxel, paclitaxel, gemcita-bine, piritrexim, ifosfamide와 같은 새로운 약제가 전이성 방광암 치료로 연구되어지고 있으며, 적절한 반응률과 적은 독성으로 일차 혹은 이차 약제로 사용되고 있다.   일반적으로 진행성 방광암에서는 단일약제보다 복합화학요법이 효과가 있는데, 1980년대 연구되어진 복합화학요법으로는 cisplatin, cyclophosphamide, adriamycin(CISCA); cisplatin, methotrexate, vinblastine(CMV); methotrexate, vinblastine, adriamycin, cisplatin(M-VAC) 등이 있다. 이러한 복합화학요법의 치료결과는 20~22%의 완전반응률과 50∼60%의 전체반응률, 중앙생존기간은 8개월~1년으로 보고되었다. 1989년 Memorial Sloan-Kettering Cancer Center(MSKCC)에서 발표한 M-VAC요법의 성적은 전체 반응률이 72%(완전반응률 36%)에 달하며 생존기간의 중앙값은 12∼13개월이고, 장기전이보다 림프절전이에 보다 효과가 있는 것으로 나타났다.   각각의 복합화학요법에 대한 비교에서 CMV는 metho-trexate와 vinblastine 복합요법보다 1년생존율이 높아서(28% vs 16%) cisplatin을 기초로 한 요법이 더욱 효과적이라고 보고되었고, M-VAC의 효과는 두 개의 무작위 연구에서 증명되었다. 즉 다기관 연구에서 129명을 대상으로 M-VAC을 cisplatin 단독요법과 비교했을 때 반응률(36% vs 11%)과 중앙생존기간(13.5개월 vs 8.2개월)에서 유의하게 M-VAC 군이 좋은 결과를 보였고, M.D. Anderson Cancer Center(MDACC)의 연구에서도 M-VAC이 CISCA 보다 반응률(65% vs 46%), 생존기간(11.2개월 vs 8.4개월)에서 좋은 성적을 보고하였다. CMV와 M-VAC의 3상 연구는 없지만 유사한 효과를 보일 거라고 생각되며, 이상의 결과로 현재까지 M-VAC이 전이성 방광암 치료의 표준요법으로 추천되어 지고 있다.   그러나 많은 수를 대상으로 한 여러 연구에서 M-VAC 치료의 반응률이 초기보고에 비하여 낮고, 심한 독성과 장기생존율이 높지 않다고 보고되고 있다. 즉, 20~30%의 중성구 감소와 발열, 10~20%의 점막염, 신기능장애 등으로 인하여 3∼4%의 환자가 치료 중 사망하였고, 중앙생존기간이 1년 전후이며, 3.7%의 환자만이 6년 무병생존율을 보였다. 이러한 한계를 극복하기 위하여 새로운 치료법의 개발이 요구된다. 새로운 치료법은 M-VAC과 비교하여 동등하거나 향상된 생존기간과 독성이 적어야 하며, 이를 위하여 조혈성장인자를 추가하여 항암제의 용량을 증가시킴으로써 완전반응률을 증가시키거나, 새로운 항암제를 이용한 복합화학요법을 개발하는 전략이 연구되고 있다.     용량-반응(dose-response) 연구와 예후인자   전이성 방광암에 대한 반응률을 개선시키기 위해 시도해온 것 중의 하나가 약제전달 혹은 용량(mg/m2/week)의 강도를 증가시켜보는 것이었는데, 이는 M-VAC요법에 조혈성장인자를 추가하여 보다 고용량의 항암제를 투여함으로써 표준 M-VAC요법에 반응을 보이지 않는 암세포들을 살상시키는 것을 목표로 한다.    이러한 방법은 cisplatin과 doxorubicin에서 용량-반응 관계가 있으며, 표준용량에 반응을 보이지 않는 환자에서 구제요법으로 고용량과 조혈성장인자를 주었을 때 효과를 보이며, 초기연구에서 M-VAC에 G-CSF를 추가하면 골수억제와 점막염을 경감시켜 부작용도 감소시킨다는 이론적 근거에 의한다. M-VAC에 G-CSF 혹은 GM-CSF를 병용하여 용량강도를 높인 몇몇 보고에 의하면 각 약제의 용량을 높이거나, 시행 주기의 간격을 단축하는 방법으로 표준  M-VAC 용량보다 60% 정도의 약제전달을 증가시키는 것이 가능하며, 독성은 표준치료와 비슷하다는 보고에서 독성과 치료에 의한 사망이 증가하였다는 보고까지 다양하다.   하지만 고용량의 치료에도 불구하고 완전반응률은 20%에 머물고 있고, 생존에 의미있는 영향을 미치지는 못하고 있다. 최근 EORTC에서 표준용량의 M-VAC과 고용량의 M-VAC의 무작위 치료결과를 보고하였다. 즉 2주 간격으로  M-VAC을 G-CSF와 함께 투여한 군과 표준용량의 M-VAC을 4주 간격으로 투여한 군을 비교한 결과 고용량 군은 표준용량 군에 비하여 반응률(62% vs 50%), 완전반응률(21% vs 9%), 무병생존기간 (9.1개월 vs 8.2개월), 2년 무병생존율(24.7% vs 11.6%)에서 좋은 결과를 보였고, 독성도 적었다. 그러나 G-CSF를 병용하여 cisplatin과 adriamycin을 표준용량보다 2배 용량이 투여되었지만 중앙생존기간에는 차이를 보이지 않아 표준치료로 고용량의 M-VAC이 사용되기에는 더 많은 환자를 대상으로 한  검정이 필요하다.   한편 여러 연구에서 전이성 방광암에 대한 M-VAC 치료 전 예후인자에 의하여 치료성적의 차이를 보인다는 보고가 있다. 절제가 불가능하거나 전이성 방광암환자에서 M-VAC, CMV 등의 치료 후에 수술을 시행하면 생존기간을 향상시킬 수 있다는 여러 보고가 있다. MSKCC의 후향적 분석에 의하면 항암제에 반응을 보이고 원발부위에 국한된 병변이나, 폐나 림프절에 단일 전이된 병변이 있는 환자를 대상으로 좋은 효과를 보일 수 있다고 한다. Intergroup study에 의하면 간이나 골에 전이를 보이거나, 활동도가 낮은 환자에서는 치료성적이 낮아서 예후인자의 유무에 따라 중앙생존기간이 18.2개월과 4.4개월로 차이를 보인다고 하였다.   MSKCC의 보고에 의하면 장기에 전이가 되거나 활동도가 KPS 80 이하인 경우 중 두 가지 모두를 가진 경우에는 장기생존을 하는 환자가 없었고, 두 가지 중 한 가지를 보인 경우는 5년생존율이 11%, 두 가지 예후인자가 모두 음성인 경우는 33%의 장기생존율을 보인다고 한다. 향후 불량한 예후인자를 가지는 환자를 대상으로 치료효과를 높이기 위한 연구가 시행되리라 생각된다.     새로운 항암제   전이성 방광암에 대한 항암화학요법의 치료효과를 높이고 독성을 줄일 목적으로 새로운 약제가 사용되고 있다. 가장 광범위하게 연구되는 것이 cytosine arabinoside와 구조가 비슷한 대사길항제인 gemcitabine과 paclitaxel, docetaxel 같은 Taxane 제제이다(Table 2). 이들 새로운 약제들을 중심으로 하는 병용요법들이 기존의 M-VAC요법의 독성을 줄이면서도 치료성적을 향상시켜 M-VAC요법을 대체할 수 있는 요법이 될 수 있는지에 대한 연구들이 현재 활발히 진행중에 있다.   Gemcitabine은 단일제제로 22%~28%의 반응을 보이고,  부작용이 적으며 작용기전에서 cisplatin과 상승작용이 있다고 보고되었다. Gemcitabine은 초기에 100 mg/m2의 cisplatin과 병용투여 하였으나 독성이 심하여 70~75 mg/m2으로 cisplatin을 줄여서 연구되고 있다. 4주 간격으로 gemcitabine 1000 mg/m2을 1, 8, 15일에 주고 cisplatin 70 mg/m2을 1일째 투여하였을 때 반응률 57%, 완전반응률 21%, 중앙생존기간 14개월의 결과가 보고되었다.   Paclitaxel은 미세소관을 안정화시켜 세포분열을 막는 약제로, 비교적 고농도인 250 mg/m2을 24시간에 걸쳐 연속주입하는 방식으로 3주마다 투여하였을 때 반응률 42%, 완전반응률 27%이었다는 보고 외에 일반적으로 단독투여 시 42∼55%의 반응률을 보인다. Paclitaxel(135~175 mg/m2)과 cisplatin(70~75 mg/m2)의 병합치료 결과 전체반응률 62%~72%, 완전반응률 10%∼34%, 중앙생존기간 13개월을 보였다.   치료의 독성을 줄이기 위하여 cisplatin 대신 carboplatin(AUC 5∼6)과 paclitaxel을 병용하여 사용했을 때 골수억제가 흔하였지만 심하지는 않았고, 반응률 14~65%, 완전반응률 0~40%를 보였으며 중앙생존기간은 8.5∼9.5개월이었다. Docetaxel과 cisplatin 병합요법에서는 반응률 60%와 중앙생존기간 13.6개월을 보였다. M-VAC 등 cisplatin을 근간으로 하는 치료에 반응을 보이지 않는 경우 gemcitabine과 paclitaxel을 병용하여 반응률 62%와 적은 독성을 보고하여 구제요법으로 사용이 가능하리라 생각된다.   한편 단일 약제로 전이성 방광암에 반응을 보이는 3가지 약제를 병용하는 요법들이 시도되고 있다. Ifosfamide, paclitaxel, 그리고 cisplatin(ITP) 3제 복합화학요법의 결과가 MSKCC에서 보고되었는데 23%의 완전반응을 포함한 68%의 반응률과 중앙생존기간 20개월의 경이적인 성적을 보였다.9) 이 결과는 현재까지 보고된 전이성 방광암에 대한 항암화학요법 성적 중 가장 좋은 것으로, ifosfamide를 cisplatin이 포함된 요법에 추가함으로써 생존기간의 향상을 가져올 수 있다는 가능성을 제시하고 있다. 또 다른 3제요법으로 gemcitabine, paclitaxel에 cisplatin(TCG)이나 carboplatin을 추가하는 방법으로 58%~79%의 반응을 보였다.    기존의 치료에 반응을 보이지 않는 환자를 대상으로 paclitaxel, platinum에 methotrexate를 병용한 치료에서 완전관해를 얻지는 못하였지만 40%의 부분관해를 얻어 이차요법으로서의 가능성을 제시하고 있다. 하지만 이러한 보고들은 환자수가 적고, 무작위 연구가 아닌 2상 연구이기 때문에 향후 M-VAC 치료와의 3상 연구가 필요하리라 생각된다.    중금속인 gallium nitrate를 ifosfamide, vinblastine과 병용하여 이차약제로 사용하였을 때, 44%~67%의 반응을 보였으나 실명이나 부정맥, 골수억제 등 부작용이 심하여 더 이상의 연구는 보고되어지지 않고 있다.     전이성 방광암에 대한 무작위 연구 ; 새로운 표준치료의 개발   전이성 방광암환자를 대상으로 연구 중인 새로운 치료는 더 좋은 치료효과와 적은 독성을 얻는 것을 목표로 하며, 현재까지 표준치료인 M-VAC과의 비교연구가 시행되고 있다. 표준치료가 되기 위하여 치료목표를 반응률이나 무병생존기간 보다는 생존기간의 향상으로 잡아야 한다.   최근 Gemcitabine/Cisplatin(GC) 요법과 M-VAC요법의 3상연구 결과가 보고되었는데, 전체반응률(49% 대 46%), 중앙생존기간(13.8개월 대 14.8개월), 무병생존기간(각각 7.4개월)에서는 차이가 없었지만, 3도 이상의 점막염과 백혈구 감소성 패혈증, 치료에 의한 사망률이 유의하게 GC군에서 적었다. GC치료는 M-VAC과 비교하여 동등한 생존기간의 향상을 보이며, 치료에 대한 독성이 GC요법에서 유의하게 적고, 투여방법이 용이하여 향후 전이성 방광암에 대한 표준치료가 M-VAC에서 GC로 바뀌리라 생각된다.   현재 진행성 방광암에 대한 세 가지 무작위연구가 진행중이거나 계획되고 있다. 첫번째는 5-fluorouracil과 interferon-α와 cisplatin이 방광암에 효과적이라는 보고가 있어서, MDACC에서 이전에 치료를 받지 않은 전이성 방광암환자를 대상으로 M-VAC과 무작위연구 중에 있다. 두번째는 ECOG에서 paclitaxel-carboplatin과 M-VAC의 비교연구가 진행중이다. Paclitaxel-carboplatin 조합은 비소세포성폐암, 난소암 등에서 표준치료로 사용되고 있으며, 투여 방법이 용이하고 독성이 적은 장점이 있다. 세 번째로는 국제적으로 gemcitab-ine, paclitaxel, cisplatin(TCG) 3제요법과 표준치료인 M-VAC과의 무작위연구가 계획 중이다.   한편 MSKCC에서 수술이 불가능하거나 전이성 이행상피암 환자들을 대상으로 한 제1상 임상연구로서 doxorubicin-gemcitabine(AG)을 먼저 투여한 후 ifosfamide-paclitaxel-cisplatin(ITP)요법을 투여하는 연구를 시행하였을 때 전체 반응률 64%, 완전반응률 21%라는 결과를 얻었다.또한 제2상 임상연구에 대한 예비 보고에서도 완전반응률 30%의 고무적인 결과를 얻어서, CALGB에서 이 결과를 확인하기 위하여 같은 치료방법으로 연구를 할 계획에 있다.      결  론   지난 10년 동안 진행성 방광암에 대한 치료가 발전되어 왔다. 현재까지는 M-VAC이 표준치료로 자리잡고 있지만, M-VAC 요법에 관한 기초 보고와는 달리 장기생존이 극소수의 환자에서만 보이며 독성으로 인한 사망률이 약 4%에 이를 정도로 독성이 심한 것이 문제이다. 최근 새로운 약제들의 개발로 높은 반응률과 적은 독성을 가지는 복합화학요법이 적용되고 있다. 또한 새로운 약제의 조합으로 중앙생존기간이 18~20개월로 향상된 결과를 보여 향후 잘 계획된 무작위 3상연구의 결과에 따라 전이성 방광암에 대한 표준치료가 바뀌리라 생각된다.   [출처 : CDMC Vol.2 No.3]