[혈액종양내과] 근육층 침범 방광암의 보조항암화학요법 및 선행항암화학요법

최진혁 아주대학교 의과대학 종양혈액내과 부교수 아주대학교병원 종양혈액내과 Jin-Hyuk Choi, M.D. & Ph.D. Associate Professor, Dept. of Hematology-Oncology, Ajou University Hospital, Ajou University School of Medicine

서  론   방광암은 우리나라의 경우 2000년 한국중앙암등록사업 통계에 의하면 전체 암발생의 2.4%로 9위 였으며 남성의 경우는 3.5%로  5번째로 흔한 암발생률을 나타내었다.미국에서는 6번째로 흔한 암종으로 2001년의 경우 54,000명의 새로운 환자가 발생하며 12,400명이 사망하는 것으로 추산되었다.   새로 진단되는 방광암환자의 25% 정도는 근육층의 침범 소견을 나타낸다. 근육층을 침범한 방광암환자에 대한 치료로는 미국 등 대부분의 국가에서는 근치적 방광절제술이 표준치료로 받아들여지고 있으며 영국이나 캐나다 등 일부 국가에서는 방사선치료가 주로 시행된다.   그러나 근치적 방광절제술에도 불구하고 약 50% 정도의 환자는 2년내에 재발되게 되며 이중 2/3는 원격전이를, 1/3은 골반내 재발로 발현한다. 특히 림프절전이가 동반된 경우는 5년생존율이 15∼20% 정도이며 인접장기를 침범한 방광암의 완치율은 10% 미만으로  매우 불량하다. 이와 같이 근육층을  침범한 방광암이 높은 재발율을 보이는 이유는 진단당시에 이미 존재하는 미세전이 및 미세잔유 암세포에 기인하며 이 점은 근치적 방광절제술 이전 혹은 이후에 시행하는 선행항암화학요법 (neoadjuvant chemotherapy) 혹은 보조항암화학요법 (adjuvant chemotherapy)의 이론적 근거가 된다.   방광암은 비교적 항암화학요법에 좋은 반응을 보이는 종양으로 전이성 방광암의 경우 M-VAC(methotrexate, vinblas-tine, doxorubicin, cisplatin) 혹은 CMV (cisplatin, methotrexate, vinblastine) 복합항암화학요법으로 40~70%의 관해율을 나타낸다. 따라서 선행 혹은 보조항암화학요법이 근육층 침범 방광암에서 생존율의 향상에 효과적일 가능성은 상당히 높은 것으로 기대되어 왔다.  그러나 현재까지의 전향적 III상 연구 결과들에 의하면 선행 혹은 보조항암화학요법의 전체생존율에 대한 효과는 뚜렷하게 입증되지 못하였으며 보조항암화학요법과 선행항암화학요법 가운데 어느 것이 우월한 지 여부도 결정되지 못하였다. 본문에서는 근육층 침범 방광암의 보조항암화학요법과 선행항암화학요법에 대해 III상 연구를 중심으로 고찰해보고자 한다.     보조항암화학요법   근치척 방광절제술 후 시행하는 보조항암화학요법의 장점은 다음과 같다. (1) 재발의 위험은 병리학적 병기가 가장 정확하게 예측할 수 있다. (2) 방광을 제거함으로써 방광내 새로운 종양의 발생위험을 방지할 수 있다. (3) 외과적 치료가 지연되지 않는다.반면에 보조항암화학요법은  (1) 수술후 합병증 등이 발생할 경우 항암제를 정량 투여하기 어려운 점, (2) 항암화학요법의 효과를  객관적으로 평가하기 어려운 점, (3) 방광을 보존할 수 없는 점  등의 단점이 있다.   현재까지 다섯개의 III상 임상연구가 보고되었으며 이중 두개의 연구에서 보조항암화학요법이 국소치료 단독군과 비교하여 생존율을 향상시키는 결과를 나타내주었다(Table 1).     University of Southern California의 연구는 91명의 pT3, pT4, 혹은 림프절 양성 방광암환자를 대상으로 방광절제술후 cyclophosphamide, doxorubicin, cisplatin을 투여한 군과 관찰군을 비교하여 무진행 생존율(p=0.001)과 전체생존율(p=0.0062)이 보조항암화학요법군에서 의의 있게 향상됨을 나타내었다. University of Mainz에서는 49명의 pT3b, pT4a 혹은 림프절 양성 방광암환자를 대상으로 M-VAC 혹은 MVEC를 투여한 군과 관찰군을 비교하여 치료군에서 의미있는 재발의 감소와 생존율의 향상을 나타내었다.그러나 방광암에 대한 보조항암화학요법에 대한 연구들은  (1) 대상 환자가 대체적으로 적으며, (2) 조기에 종료된 경우가 많고, (3) 약제의 선택이 부적절한 경우가 있는 점 등이 문제점으로 제기되고 있다.   방광암에 대한 현재까지의 비무작위화 임상연구 및 III상 연구의 결과는  보조항암화학요법이 대체적으로 암의 재발을 늦춰주는 경향을 보여주기는 하나 전체생존율의 향상은 분명하지 않다.다만 보조항암화학요법은 근육층 침범 방광암환자 가운데 림프절 양성 혹은 방광주위 지방층이나 주위장기에 침범이 있는 환자들(T3b, T4)에서 특히 효과를 볼 수 있을 것으로 생각된다. 약제로는 전신상태가 좋고 신장기능이 정상인 경우에는 cisplatin을 포함하는 요법이 추천되며 현재까지는 전이성 방광암의 치료에서 가장 좋은 결과를 나타낸 M-VAC이 표준요법으로 고려될 수 있으나  최근 전이성 방광암에서 gemicitabine 및 cisplatin 병용요법이 III상 연구에서 M-VAC과 비교하여 동일한 효과를 보이면서 부작용이 적은 소견을 나타내어 보조항암화학요법에 좋은 방법의 하나로 제시되고 있다.   반면에 고령자나 신장기능이 좋지 않은 경우 신장독성이 없는 항암제를 사용하여야 한다.2) 근육층을 침범한 경우여도 비교적 초기 (pT2-3a, N0)의 경우 보조항암화학요법은 III상 연구에서 분명한 생존율의 향상을 나타내지 않은 점을 고려할 때 임상시험에 국한하여 시행하는 것이 추천되고 있다.   선행항암화학요법   1. 선행항암화학요법에 대한 III상 연구 결과 선행항암화학요법은 근육층을 침범한 방광암환자의 약 50%에  존재하는 미세전이 암세포를 제거하는 것을 주 목적으로 하며 가장 중요한 장점으로서 원발부위의 항암화학요법에 대한 반응을 평가하여 국소치료후의 치료방침을 정하는데 도움을 줄 수 있다. 다른 장점들로서는 선행함암화학요법후에 방광부분절제술, 경요도절제술, 방사선치료 등을 시행하여 방광을 보존할 수 있는 가능성이 있다는 점과 수술로 인한 손상이 오기 전에 방광 및 주위 림프절에 약제가 효율적으로 투여되는 점 등이 있다. 단점으로서는 (1) 국소치료가 늦어지는점(약 3~4 개월) (2) 임상적 반응과 병리학적 반응이 일치하지 않는 경우가 있는 점 (3) 방광보존술이 시행된 경우 방광내에 새로운 종양이 발생할 수 있는 위험성이 상존하는 점 (4) 임상적 병기에 근거하여 치료가 시행되기 때문에 초기 방광암환자에서 불필요하게 항암제가 투여될 가능성이 있는 점 등이 있다.   비무작위화 임상연구에서는 선행화학요법이 30% 정도의 완전관해를 포함하여 60~70%의 높은 관해율을 나타내 주었으며 실제 임상에서도 선행항암화학요법이 보조항암화학요법에 비해 좀더 많이 시행되고 있다. 무작위화 III상 연구로는 현재까지 10개 이상이 보고되었으나  보조항암화학요법의 경우와 같이 많은 연구들이 대상환자수가 적으며 조기에 종료된 점 등의 문제점이 지적되고 있다(Table 2).   선행항암화학요법의 효과를 나타낸 연구로서 Nordic Cystectomy I 연구는 325명의 환자를 국소진행성 방광암환자 (T1G3, T2-4aNxMo)를 대상으로 2회의 cisplatin, doxorubicin 항암화학요법후 4 G/일의 방사선치료를 5일 시행하고 방광절제술을 시행한 군과 방사선치료 및 방광절제술만 시행한 군으로 무작위화하여 임상시험을 진행한 결과 전체 환자의 5년생존율은 양군사이에 의미있는 차이가 없었으나(p=0.1), T3 - T4a 군에서는 선행화학요법군에서 15%의 생존율 향상을 보여주었다(p=0.03).   그러나 동일한 group에서 317명을 대상으로 방사선치료를 양군 모두 제외하고 cisplatin 및 methotrexate 선행항암화학요법 후 방광절제술을 시행한 군과 방광절제술 단독군으로 무작위화하여 시행한 연구에서는 예비결과이기는 하나 양군사이에 생존율의 차이는 없었다.   이외의 연구들은 대부분 선행항암화학요법에 의한 의미있는 생존율의 향상을 보여주지 못하였다. 가장 많은 환자를 대상으로 한  임상시험은 Medical Research Council 및 EORTC 등의 공동연구로서 976명의 국소진행성 방광암환자 (T2G3, T3, T4a)들을 대상으로 3회의 CMV 항암화학요법후 방광절제술, 방사선치료, 혹은 두가지 병용치료 등 국소치료를 시행한 경우와 국소치료 단독군을 비교한 결과 선행화학요법군의 중앙생존기간이 44개월, 대조군에서 37.5개월로 항암화학요법을 시행한 경우 생존기간이 연장되는 경향을 보이기는 하였으나 통계적 의의 (p=0.075)는 없었고, 무병생존율은 보조항암화학요법에 의해 향상되는 양상을 나타내었다 (20개월 vs. 16.5개월, p=0.019).   Cisplatin을 단독으로 사용하는 선행항암화학요법 및 국소치료(방사선치료 혹은 방광절제술)의 병용요법과 국소치료를 비교한 4개의 III상 연구의 대상이 된 479명의 환자들의 자료를 분석한 meta-analysis는 선행항암화학요법이 2년째에 절대생존율에 있어 1%의 불량한 영향을 나타냄을 보여주어 cisplatin을 포함하는 선행항암화학요법은 임상에서 표준치료로 추천될 수 없음을 제시하였다.다만 South Western Oncology Group은 2001년 ASCO 학술대회에서 317명의 T2-4aNoMo 방광암 환자들을 대상으로 3회의 M-VAC 항암화학요법후 방광절제술을 시행한 군과 방광절제술 단독군을 비교한 결과 중앙생존기간이 선행화학요법군에서 의의있게 향상되었다는(6.2년 vs. 3.8년, p=0.027) 고무적인 결과를 보고하였다.   근육층을 침범한 방광암에서 선행항암화학요법은 일부 연구에서 생존율을 의미있게 향상시키는 결과를 보여줌에도 불구하고 실제 임상에서 표준치료로 정립되지는 않은 상태이다. 다만  방광보존술 등을 전제하는 경우는 환자와의 충분한 상의하에 적극적으로 고려할 수 있을 것으로 보인다.   2. 선행항암화학요법 및 방광보존요법 선행항암화학요법의 장점의 하나는 방사선치료 등과 병용하여 방광을 보존할 수 있는 점이다. 방광대치술(orthotopic bladder substitution)이 도입되면서 가능하면 방광절제술을 시행하는 것이 선호되고 있기는 하나 방광보존술은 삶의 질 측면에서 아직도 주목받고 있다. 선행항암화학요법과 방사선 병용요법을 비롯한 방광보존치료에 대한 현재까지의 연구결과는 <Table 3>에 요약되어 있다. 선행항암화학요법-방사선 병용치료는 42~62%의 5년생존율을 나타내며 약 40%의 환자에서 방광을 보존하는 것으로 보고되고 있다.   3. 선행항암화학요법 vs. 보조항암화학요법 전술한 바와 같이 선행항암화학요법과 보조항암화학요법은 각각의 장단점이 있으나 생존율에 대한 효과를 비교한 연구는 거의 없으며 III상 연구로 유일한 것은 M.D. Anderson Cancer Center의 연구이다.   이 연구에서는 140명의 근육층 이상을 침범하고 림프-혈관침범이 있거나(T2, T3b),  cT4a 방광암환자를 대상으로 2회의 M-VAC 선행항암화학요법후 방광절제술을 시행하고 동일한 약제로 3회의 보조항암화학요법을 시행하는 군과 방광절제술후 5회의 보조항암화학요법 (M-VAC)군으로 무작위화하여 비교하였다. 6.8년의 중앙추적관찰기간 동안 58%명의 환자가 무병상태를 유지하였으며 양군사이에 생존율의 의미있는 차이는 없었다(p=0.54).선행항암화학요법을 시행받은 환자의 40%는 수술조직 소견에서 암의 소견을 보여주지 않았다. 다만 치료의 독성은 상당하여 9%의 환자가 치료 관련 독성으로 사망하였다.     결  론 근육층을 침범한 방광암에서 현재로서 추천되는 표준치료는 근치적 방광절제술이다. 국소치료후 보조항암화학요법이나 선행항암화학요법이 국소치료 단독에 비해 생존율을 향상시킨다는 명확한 근거는 현재까지  없다. 그러나 방광 밖으로 종양이 침범되거나 림프절전이가 있는 경우는 재발 가능성이 높기 때문에 환자의 전신상태가 양호한 경우는 보조항암화학요법이나 선행항암화학요법을 시행하는 것이 추천될 수 있으며 방광보존술의 가능성을 고려하는 경우는 선행항암화학요법을 적극적으로 고려할 수 있다.  최근 gemcitabine을 포함하는 요법이 비교적 경미한 독성과 함께 좋은 효과를 보여주어 선행 혹은 보조항암화학요법의  임상연구에 활발하게 사용될 것으로 기대된다. 다만 현재로서는 선행 혹은 보조항암화학요법의 역할이 명확하게 정립되지 않았으므로 비뇨기과, 치료방사선과, 종양내과 전문의들간의 긴밀한 협의를 통한 환자의 병의 진행 정도와 전신상태 등에 대한 정확한 평가와 함께 주치의와 환자사이의 가능한 치료방법, 각각의 장단점, 그리고 예상되는 합병증 등에 대한 충분한 상의를 거쳐 방침을 결정하는 것이 필수적이다. [출처: CDMC Vol.2 No.3]