[혈액종양내과] 폐암의 분자생물학적 이해 Molecular Biology of Lung Cancer

안 명 주  한양의대 서울병원 내과 Myung-Ju Ahn, M.D.Ph.D., Dept. of Internal Medicine, Hanyang University College of Medicine

서  론   폐암은 전세계적으로 가장 많은 사망률을 차지하고 우리나라에서도 위암에 이어 가장 높은 사망률을 나타내며 최근 들어 점점 증가 추세에 있다. 폐암의 원인과 임상적 증상, 진단 및 치료에서는 많은 발전이 있어 왔다. 저자는 먼저 분자생물학적 접근을 통하여 폐암을 이해하고 나아가서 이들이 임상적으로 어떻게 이용되는가를 언급하고자 한다.   다른 암에서와 같이 폐암에서도 다단계 암생성(multistep carcinogenesis)을 거쳐 암으로 발전된다. 즉 유전자 변화와 함께 흡연 등의 발암물질에 장기간 노출에 의한 epigenetic 손상에 의해 일어난다고 할 수 있다. 인체의 암에서 나타나는 유전적 불안정은 염색체 수준에서 염색체수의 이상, 염색체 소실 또는 전위 등에 의한 염색체 구조의 이상이 대부분이다.   세포유전자 수준에서는 크게 3가지로 (1)암유전자(proto-oncogene), (2)암억제유전자(tumor suppressor genes), (3)DNA 수리유전자(repair gene) 등이 관여한다. 암유전자는 proto-oncogene으로 우리 인체에 정상적으로 존재하는 유전자로서 세포의 성장과 분화등에 관여하나, 이들 유전자가 한 개의 nucleotide가 변하는 point mutation, 유전자 증폭, 유전자 재배열(rearrangement)에 의해 활성화되면 암유전자로 변하게 된다.   암억제 유전자도 우리 몸에 정상적으로 존재하여 세포의 성장과 세포주기에 주로 관여하는 유전자로서 암에서는 유전자의 소실, 작은 돌연변이 또는, 이들 유전자의 promoter 부위에서 이들 유전자의 발현이 억제되어 암이 발생한다. 폐암에서의 DNA repair 유전자의 이상은 아직 규명하지는 못하였으나 이들 유전자가 관여할 것이라 추측된다.   이외에도 microsatellite alteration, aberrant methy- lation, telomerase 활성도, 신생혈관형성(angiogenesis) 등이 폐암에서 중요한 역할을 하므로 이들에 대해서도 알아보고자 한다.     본 론   I. 폐암에서의 분자생물학 (Molecular biology of lung cancer) 1) 폐암에서의 암유전자 (Oncogenes)  세포는 외부의 수없이 많은 자극에 대해 즉각적으로 반응을 하는데 세포막을 통해 이러한 자극을 받아들이기 위해서는 수용체가 필요하다. 이들 수용체와 결합하는 물질을 통틀어 ligand라 하고 각각의 ligand는 특수한 수용체와 결합한 후 세포내에서 여러 단계를 거쳐 일련의 반응이 일어나는데 이를 신호전달체계(signal transduction pathway)라고 한다.   흥미 있는 사실은 폐암을 비롯한 각종 암에서 알려져 있는 암유전자의 대부분이 신호전달체계와 관련이 있는 유전자로 밝혀져 있다. 이들 수용체들은 세포막에 존재하고 ligand와 결합하게 되면 입체모양이 바뀌게 되고 수용체 자체내 tyrosine kinase에 의해 활성화되어 다음에 결합하는 펩타이드들의 tyrosine/threonine/serine 부위에 phosphate를 붙여주어 활성화를 시키고 계속해서 신호전달물질과 결합하여 일련의 반응을 일으킨다(Fig. 1).   erbB1은 epidermal growth factor receptor(EGFR)의 일종으로 주로 소세포암보다는 비소세포암에서 관여하며 30%에서 발현이 증가되어 있다. 또 다른 수용체로 erbB2(HER2/neu)는  tyrosine kinase로써 비소세포암의 약 1/3에서 증가되어 있으며 특히 폐선암에서는 불량한 예후와 관련이 있다.   사람의 immortalized 기관지세포에 transfection을 이용하여 EGFR를 대량으로 발현하게 한 후 쥐에 주사하면 실제 암이 발생하며, 반대로 EGFR에 대한 단일클론성 항체(monoclonal antibody)를 처리하면 폐암세포의 성장이 둔화된다. 이들 EGFR의 발현이 많은 폐암은 약제내성과도 관계가 있으며 암의 전이와도 관계가 있고 임상적으로 예후가 나쁘다고 알려져 있다. 임상적으로는 이들 EGFR에 대한 단일항체가 개발되어 폐암의 치료제로 임상 시험중이다. 그 외 kit protooncogene과 그의 ligand인 stem cell factor는 주로 소세포 폐암에서 발현이 높다.   이들 receptor tyrosine kinase는 전자에서 언급한 것처럼 phosphate가 결합하면 몇몇 세포내 펩타이드 즉, GRB, SOS 등의 물질과 결합하여 외부신호를 GTP-binding 단백질인 ras에 전달하고 계속해서 downstream으로 신호를 전달하게 된다. Ras 유전자에는 K-ras, H-ras, N-ras가 있으며 이들은 모두 세포막에 존재하는 단백질로 일부 폐암에서 point mutation에 의해 활성화되는데, ras 돌연변이가 생기면 GTPase에 의해 불활성화 되지 못하고 계속 활성화 되어 세포분열에 관여하는 단백질을 비정상적으로 증가시켜 세포성장을 하게 한다 (Fig. 2).   K-ras는 폐암에서 가장 흔하게 관찰되는 유전자로서 codon 12, 13, 61에서 돌연변이가 관찰된다. 주로 폐선암 20∼30%의 돌연변이가 발견되나 소세포암에서는 드물다. 임상적으로는 K-ras 돌연변이가 있는 환자에서 예후가 불량하다. 폐선암에서 ras 돌연변이의 90%가 K-ras이며 85%는 주로 codon 12에서 발견된다.   이들 돌연변이는 흡연과 관계하여 담배내의 polycyclic hydrocarbon과 nitrosamine에 의해서 일어나므로 이같은 사실도 흡연이 폐암의 원인으로 작용함을 암시하고 있다. Ras가 세포내에서 활성화 되기 위해서는 farnesyltrans-ferase라는 효소에 의해 조절 받는데 이를 이용하여 farnesyltransferase inhibitor가 개발되어 폐암의 치료에 도입 되고 있다. Ras의 downstream에는 Raf1이 있고 MEKK(MEK kinase), MEK(MAP kinase/ERK-activating kinase), ERK(MAP kinase/extracellular signal-regulated kinase) 등이 계속해서 연결되어 신호전달을 형성한다(Fig. 1).    세포질내에서의 신호전달은 결국 핵내로 들어가 myc와 같은 핵내의 proto-oncogene을 활성화시켜 세포의 성장에 관여하는 유전자들의 전사(transcription)를 활성화시킨다. MYC에는 myc, MYCN, MYCL 등이 있고 myc가 폐암에서 가장 중요한 역할을 한다. Myc는 주로 유전자의 증폭(amplification)이나 transcriptional dysregulation을 통해 활성화되어 단백질의 발현이 증가하게 한다. 소세포암에서는 약 18∼31%에서 myc의 증폭이 관찰되는 반면 비소세포암은 8∼20%에 지나지 않는다. 또한 myc의 증폭은 예후와도 관계가 있다.    그 외에도 폐암세포에서 nicotine receptor와 그 외 여러 가지의 opioid receptor의 발현이 증가하는데 역설적으로 이들 opioid는 실제로 폐암세포의 성장을 억제하고 apoptosis를 유발한다. 그럼에도 nicotine은 친화력이 강한 nicotinic acetylcholine receptor를 통해 작용하여 opioid의 apoptotic 효과를 억제한다. 이러한 사실은 실제 담배를 통해 흡입된   nicotine이 폐암 전단계 세포의 apoptosis를 억제하여 폐암을 유발할 것이라고 설명할 수 있다.   GRP(Gastrin-releasing peptide(GRP)/bombesin(BN) autocrine loop)는 27개의 아미노산으로 구성되어 있는 펩타이드로 폐암의 성장과 세포회복에 관여한다. 주로 소세포암과 관련이 많아 20∼60%에서 GRP/BN의 발현이 관찰되며 소세포암 세포를 이용하여 쥐에게 암을 유발하였을 때 GRP/BN에 대한 단일클론성 항체를 투여하여 성장이 억제되는 것으로 알 수 있다. 흥미로운 사실은 장기간 흡연한 사람의 기도내 상피세포에서도 GRP 수용체의 발현이 증가하는 것으로 보아 GRP가 폐암의 비교적 초기에 관여하는 것으로 보여진다. 또한 흡연을 중단하여도 이러한 변화들은 계속 지속된다는 점이다. 이들 많은 성장인자, 수용체 조절에 관여하는 펩타이드들은 암세포뿐 아니라 암주위의 다른 세포에서도 발현이 관찰되어 autocrine 및 paracrine loop를 형성하여 일어난다.   2) 폐암에서의 암억제유전자 (Tumor suppressor genes) 대부분의 암조직에서는 많은 염색체의 변화가 관찰되는데 주로 소실(deletion), 전위(translocation), 수적 이상 (nume-ric abnormalities) 등이 관찰되며 이 부위의 염색체내에 암억제 유전자가 있음을 암시한다.   폐암에서의 염색체 이상은 3p14-23이 소세포 폐암에서 가장 많이 관찰되고  그 외에도 1p, 3p12-13, 3p14.2(FHIT gene), 3p21.3, 3p25, 5q(APC), 8p, 9p21(CDK2), 11p13, 11p14, 13q14(RB), 17p13(p53), 22q 등이다. 이들 중 이미 밝혀진 유전자(괄호안의 유전자)도 있으나 아직 확실히 규명되지 않은 것들도 많다. 서론에서 언급한 것처럼 폐암에서 밝혀진 암억제유전자는 대부분 세포주기와 관계되는 유전자로 알려져 있다. 세포주기는 G1-S-G2-M으로 구성되어 있다(Fig. 3).    Late G1에는 세포주기를 조절하는 일종의 세포내 시계역할을 하는데 이를 R1(restriction point; mitotic clock)이라 한다. 즉 이곳에서 세포를 G1에서 정지시키기도 하고 일부 세포는 분화를 유도하거나 DNA 손상이 심한 세포는 apoptosis를 유발시킨다. 세포주기는 cyclin이라는 단백질과 이를 활성화시키는 cyclin dependent kinase(CDK)에 의해 이루어지는데 cyclin-CDK의 복합체가 형성이 되면 phosphate가 붙어 활성화된다(Fig. 4).   Retinoblastoma(Rb) 유전자는 hypophosphorylation일 때는 E2F 같은 transcription factor 와 결합하고 있다가 cyclin-CDK에 의해 hyperphosphoryla-  tion이 되면 불활성화 되어 E2F와 떨어지게 되고 E2F는 Rb와 떨어져 핵내에서 세포주기와 관계되는 여러 가지 유전자들의 발현을 증가시킨다. 그럼으로 Rb 유전자가 소실되거나 기능이 없어지면 계속해서 transcription factor가 활성화되어 암으로 성장하게 된다(Fig. 5).   암억제유전자중 p53은 가장 중요한 유전자로서 DNA 손상에 대한 세포주기와 apoptosis를 조절하는 조절유전자와 관계된 transcription factor로서 작용하는 단백질로 우리 몸에서 일종의 교통순경과 같은 역할을 한다. 즉, 자외선이나 발암물질에 의한 DNA 손상에 대해 유전자를 보전, 유지시키는데 가장 중요한 역할을 한다. DNA 손상이나 hypoxia가 일어나면 즉시 p53의 발현이 증가하고 p53과 관련된 sequence-specific transcription factor인 p21, MDM2, GADD45, BAX 등을 활성화시켜 세포주기에서의 G1/S로의 전환을 조절하고 G2/M DNA 손상에 대해서 apoptosis를 일으킨다 (Fig. 6).   즉, p53의 기능이 없어지면 유전적으로 손상된 세포가 비정상적으로 성장하고  그 외의 여러 가지의 돌연변이가 축적이 되어 결국 암세포로 성장하게 된다. p53은 17p13에 존재하며 폐암에서는 매우 중요한 역할을 하고 대개는 hemizygous하게 deletion되고 소세포암에서는 75%, 비소세포암에서는 약 50%에서 나머지 대립인자(allele)의 돌연변이에 의해 불활성화가 된다. 또한 폐암에서 발견되는 돌연변이중 G-T transversion이 가장 흔한데, 이는 담배내의 주요 발암물질의 하나인 benzopyrene에 의해서도 관찰되므로 흡연이 폐암의 원인으로 작용한다는 것이 증명된다. p53의 돌연변이는 missense, nonsense, splicing abnormalities에 의해 일어나는데 주로 missense에 의한 것이 가장 많다.   Nonsense는 p53이 chain termination에 의해 온전한 단백질이 형성되지 않아 기능을 상실한데 반해, missense 돌연변이는 한 개의 nucleotide의 변화에 의해 p53이 생성되지만 입체변형(conformational change)이 나타나 기능을 상실한다. Missense p53의 단백질은 반감기가 길어져 면역화학검사를 하면 p53발현이 증가하여 육안적으로 관찰할 수 있다. 이것은 돌연변이가 있음을 진단하는데 도움이 된다. 이러한 p53의 이상발현은 소세포암에서는 40∼70%, 비소세포암에서는 40∼60%에서 관찰된다. 실험실소견에서는 p53의 wild형을 폐암세포에 주입하였을 때 암성장이 억제되는 것을 관찰, wild-type의 p53을 retrovirus를 이용하여 증폭시켜서 기관지 내시경을 통하거나, 그 외 주사기를 이용하여 폐암에 직접 주입하면 9명의 환자 중 3명에서 종양의 크기가 감소하는 것을 관찰할 수 있다.   그 외에도 p53을 이용하여  liposomal-p53을 만들거나 retrovirus 대신 adenovirus를 이용하여 p53유전자를 폐암에 직접 또는 전신적으로 주입하여 암을 치료하려는 노력들이 진행되고 있다. 폐암 환자의 15∼25%의 환자에서 p53단백질에 대한 항체가 검출되었다. 이는 돌연변이가 된 p53에 대한 숙주의 면역반응을 암시하는 것으로 이들은 진단적 또는 예후를 예측하는 데는 아직 논란이 많다. Rb(retinoblastoma) 유전자는 13q14에 존재하며 세포주기의 G1/S check point를 조절하는데 중요한 역할을 한다.   Rb 유전자는 처음에 소아의 retinoblastoma에서 암억제유전자로 발견된 후 폐암 및 다른 암에서도 발견되었다. 부모에게서 돌연변이가 있는 Rb 유전자를 물려 받은 환자들은 추후 소세포암에 걸릴 확률이 높다고 한다. Rb 유전자 이상은 소세포암에서는 90%이상에서 보이고 비소세포암에서도 20∼30%에서 관찰된다. Rb 돌연변이는 주로 소실, nonsense mutation, splicing abnormalities에 의해 일어난다. p16 INK4/CDKN2(MTS1)은 CDK4를 억제시킴으로써 Rb 유전자의 활성을 조절한다(Fig. 7). 염색체 9p21에 존재하며 이 유전자는 주로 deletion에 의해 돌연변이가 생기며 비소세포암의 40%에서 관찰된다. 그 외 p15 INK4B/MTS2도 CDKN2와 가까이 있는 유전자로 폐암에서 흔히 소실되어 있다.      p21/WAF1/CIP1은 p53 responsive 유전자로 세포주기에서 (cyclin)/cyclin-dependent kinase 복합체를 억제시킨다 (Fig. 7).   비소세포 폐암의 65∼75%에서 p21의 과발현이 발견되며 이들의 과발현이 임상적으로 좋은 예후를 나타낸다고 한다. MDM2는 일종의 암유전자로 p53의 기능을 억제시킨다. 반대로 p53은 직접 MDM2와 결합하거나 MDMD2의 promoter를 활성화 시킨다. MDM2 단백은 비소세포 폐암의 25%에서 과발현이 일어나고 예후와도 관계가 있다.  염색체 3p의 한 부위(one copy) 소실이 90%이상인 소세포암과 80%이상의 비소세포 폐암에서 관찰되어 이곳에 새로운 암억제유전자가 있을 가능성을 암시하고 있다. 실제 3p에는 3p25-26, 3p21.3-22. 3p14-cen 등의 적어도 3가지 이 상이 있으며, 이중 최근에 3p14.2에 FHIT유전자가 존재하고 폐암에서 소실됨이 밝혀져 있다. 이들 3p 염색체 소실은 암뿐 아니라 암전구세포에서도 발견된다.    암세포는 DNA손상에 따른 생리적으로 일어나는 생체반응 중의 하나인 programmed cell death, apoptosis가 제대로 일어나지 않는다. Bcl-2는 apoptosis와 반대되는 유전자로 anti-apoptosis를 유도하는데 폐암중 선암(10%)보다 상피세포암(25∼35%)에서 발현이 높다. 또한 소세포암에서는 75∼95%에서 높게 발현된다. Bcl-2가 발현된 소세포암인 경우는 예후가 좋다. Bcl2를 이용하여 임상적으로 bcl2-antisense를 만들어 bcl-2 단백의 형성을 억제하여 폐암을 치료하려는 노력들이 있다.   또 하나의 apoptosis 경로로 fas-fas ligand가 있다. Fas ligand는 활성화된 T 세포의 apoptosis를 유도하여 면역반응에서 벗어나려는 노력이다. 반면에 폐선암에서는 Fas의 발현이 적은데 이는 fas-ligand에 의한 apoptosis를 억제하려는 것이다. 3) Telomerase 활성도 Telomere는 포유류 염색체의 말단부위에 존재하는 특수구조로 G-base가 많은 tandem DNA repeat를 가지고 있으며, 염색체의 안정성을 높이고 DNA의 재결합을 방지할 뿐 아니라 염색체의 복제에도 관여한다(Fig. 8).    이러한 telomere는 telomerase라는 효소에 의해 만들어지는데, 이는 RNA-dependent DNA polymerase 기능을 가진 ribonucleo- protein으로 telomere끝에 수백에서 수천번 반복되는 TTAGGG의 telomere repeat를 합성하여 붙여줌으로써 telomere의 길이가 일정하도록 유지시켜 준다(Fig. 9).   일반적으로 telomere는 세포가 분열할 때마다 50내지 200개의 nucleotide가 소실되어 짧아지는데 사람의 정자나 난소의 배아세포처럼 telomerase 활성도가 계속 유지되어 telomere가 복원되는 세포에서는 세포분열이 왕성하게 일어난다.   반면, 완전히 분화된 체세포나 노화세포에서는 telomerase 활성도가 없어서 telomere가 일정 길이로 짧아져 더 이상의 세포분열이 일어나지 않는다. 이러한 telomerase 활성도가 거의 모든 암에서 증가되어 있어 정상세포가 암세포로의 형질변화를 하는데 중요한 역할을 하는 것으로 알려져 있다(Fig. 10,11).    소세포암에서는 거의 100%, 비소세포암에서도 80%에서 telomerase 활성도가 높게 나타나 있다.   4) Aberrant methylation 일반적으로 유전자의 promoter부위는 유전자의 발현을 조절하는 부위인데 여기서 methylation이 되면 유전자의 발현이 억제된다. 이러한 DNA methylation의 이상이 사람의 종양에서 흔히 관찰되는데 5’-CpG부위가 hypermethylation되면 그 다음에 오는 암억제유전자인 Rb, VHL(Von-Hippel-Lindau), p16 등의 발현을 억제시킨다. 비소세포 폐암에서 p16의 hypermethylation은 p16의 발현을 억제시키며 폐암의 초기에 이러한 현상이 나타난다.   5) Microsatellite instability 인간의 genome에는 1∼5개의 base pair가 15∼30번 이상 반복적으로 계속되는 short-tandem DNA repeat sequence가 임의적으로 방대하게 분포되어 있는데, 이 부위를 microsatellite라고 하며 아직까지 그 기능은 밝혀져 있지 않다. Microsatellite instability란 DNA replication시에 이들 microsatellite의 일부가 deletion 또는 insertion에 의해 길이의 변화가 와서 repair의 장애를 동반한다. 대장암에서 DNA mismatch repair gene인 hMSH2, hMLH1, PMS1, PMS2 등의 돌연변이와 관계가 있다. 그러나 폐암에서의 DNA mismatch repair 유전자의 결함은 아직 보고가 없으며 정상조직과 암조직에서의 microsatellite instability의 차이를 이용하여 폐암의 조기 발견의 marker로 이용할 수 있다.   6) 신생혈관형성(Angiogenesis)과 전이와의 관계 종양은 새로운 혈관의 생성이 없이는 1∼2mm3 이상 커질 수 없다. 그럼으로 암의 초기에 angiogenic factor가 매우 중요하다. Microvessel density는 암의 신생혈관의 측정에 매우 중요하며 암의 전이와 예후와도 연관이 있다. 종양의 신생혈관형성의 과정은 매우 복잡하여 이를 조절하는 여러 가지 다양한 inducer와 inhibitor에 의해 조절된다.   Vascular endothelial growth factor(VEGF)와 basic fibroblast growth factor(BFGF)는 이들 중 가장 중요한 inducer이다. 폐암에서 림프절의 전이가 있는 암에서 VEGF의 발현이 높으며 이들 환자들은 예후가 불량하다. 또한 돌연변이가 있는 p53이 hypoxia와 함께 VEGF의 발현을 증가시킨다고도 한다. BFGF는 비소세포암의 약 70%에서  발견이 된다.   Platelet derived growth factor(PDGF)도 종양의 신생혈관과 관계가 있으며 불량한 예후와 관계가 있다. 임상적으로 이들 신생혈관을 이용하여 이들의 growth factor에 대한 단일항체를 개발하고 있다. 최근에는 쥐에서 얻은 단일항체를 사람과 비슷한 구조를 갖게 하는 humanized monoclonal antibody를 만들어 사람에게 투입하여도 쥐에 대한 human antimouse antibody 등의 생성이 적어지게 하는 약제가 개발되어 임상실험에 들어가 있다.   종양의 전이는 여러 복잡한 과정이 포함되는데 주로 세포의 cell adhesion molecule이 상피세포의 분화, 발암 및 전이에 관여한다. 이 중 E-cadherin이 상피조직의 유지에 필요한데, 이들의 발현이 감소하게 되면 종양의 분화가 억제되고 전이가 진행이 되며 불량한 예후와 관계가 있다고 한다.   Integrin은 기저막(basement membrane)과 결합하는데 이들도 폐암에서 발현이 감소되어 있다. Integrin α3은 특히 폐선암에서 발현이 감소되어 있고 예후도 불량하다. Extracellular matrix 및 기저막이 분해(degradation)되는데 type IV collagen이 중요한 역할을 한다. 종양의 분화가 덜 될수록 그 발현이 감소한다. stroma를 분해시키는 metallo-proteinase효소는 종양의 침입과 전이에 관계되는데 이들 효소로는 collagenase, gelatinase, stromelysin, membrane-type matrix metalloproteinase, matrilysin, metalloela- stase 등이 있다. 최근 이들 matrix metalloproteinase 억제제가 개발되어 임상시험 중이다.   2. 암전구세포에서의 분자생물학적 변화(Molecular changes in precancerous lesion) 암은 다단계 발암과정으로서 암전구세포에서 또 다른 유전적 변화를 가져와 결국 clonal expansion을 가져온다. 실제로 전이성 암으로 가기 전단계에서 여러 종류의 형태학적인 암전구상태를 보인다. Hyperplasia, metaplasia, dysplasia, carcinoma in situ 등이 그것이다. 일부 암전구단계들은 흡연을 중단하면 reversible하나 폐암의 위험도는 완전히 회복되지 않는다. 이는 유전적 변화가 irreversible하다는 것을 의미한다. 이들의 변화는 3p, 9p, 8p,17p, myc, ras, cyclin D1, p53, bcl-2 과발현 등이 있다. 주로 암전구단계에서는 3p의 대립인자 소실이 가장 먼저 나타나며 암의 초기에는 3p의 일부만이 소실되다가 암이 진행할수록 여러부위에서 소실이 관찰된다. 그 이후에 9p, 8p, 17p, (p53돌연변이), 5q가 나타나며 ras의 돌연변이가 다음으로 나타난다 (Fig. 12).   최근에는 이러한 유전적 변화가 형태학적으로 정상인 기관지 상피세포에서도 관찰된다고 한다. 즉, 조직학적으로 정상으로 보이는 세포에서 가장 초기의 변화로 3p의 변화를 볼 수 있다. 이러한 사실들은 암의 다단계 발암과정에 “field cancerization”이 있음을 암시한다. 즉 전체 조직의 일부가 흡연 같은 발암물질에 반복적으로 노출됨으로써  여러 군데에서 서로 다른 부위에서 clone이 같지 않은 foci가 생긴다는 것이다. 흥미로운 사실은 같은 환자의 서로 멀리 떨어진 기관지 세포에서 같은 대립인자(allele) 소실이 발견된다는 것이다. 이를 이용하여  폐암 발생의 위험도가 높은 군의 분자생물학적 접근을 이용한 조기발견의 가능성을 제시한다.   3. 임상적 의의 이제까지 매우 복잡하고 다양한 폐암에서의 분자생물학적 변화를 살펴 보았는데 이들 여러가지 유전자들의 기능과 신호전달과정에 대한 기전을 이해함으로써 궁극적으로는 임상에서 진단, 예방 및 치료에 응용할 수 있다는 점이다. 조직학적으로 암이 진단되기 전에 폐의 기관지상피세포에서의 유전자의 작은 돌연변이를 분자생물학적 방법을 이용하여 찾아냄으로써 조기 진단을 할 수 있으며 화학예방이나 금연 등으로 조기치료를 할 수 있다. 또한 ras 돌연변이 같은 일부의 유전적 변화는 임상적으로 환자의 예후를 예측하는 척도로서도 이용될 수 있으며, 수술후 종양주위의 병리학적 소견으로 발견되지 않은 정상부위에서의 유전적 돌연변이를 찾아냄으로써 재발 등의 위험성도 예측할 수 있다.   알려진 유전적 변화에 근거하여 암에만 특이적인 새로운 치료제를 개발할 수 있다. 즉 여러 성장인자들에 대한 단클론항체의 개발이나 종양억제 유전자들에 대해서는 정상 유전자를 주입하는 유전자치료, 신호전달체계에 관련된 유전자들에 대해 antisense를 이용하며 그 외 telomerase 활성도 억제제나 신생혈관형성 억제제등 다양한 접근방법을 통한 약제가 개발되어 임상시험 중이다.   예를들면 HER2에 대한 단클론항체로 유방암에서 사용이 인정된 trastuzumab(Herceptin??)은 HER2의 발현이 많은 비소세포 폐암에서 다른 항암제(paclitaxel, carboplatin, etc)와 병합하여 사용하는 제2상 임상시험이 진행중이다. 또한 대부분의 비소세포 폐암에서 EGFR의 발현이 증가되어 있으므로 EGFR을 통한 신호전달체계를 방해하는 물질로서 EGFR에 대한 단클론항체로 개발된 MAb C225 (cetuximab)이나 EGFR tyrosine kinase억제제인 CP-358과 ZD1839도 다른 항암제와 병용하여 비소세포 폐암에서 제1, 2상 시험중이다. 그외에도 ras 경로의 활성화에 필요한 farnesyl transferase 억제제, 암전이와 관계있는 matrix metalloproteinase를 억제하는 약제로 개발된 batimastat, 세포주기에서 cyclin-dependent kinase를 억제하는 flavopiridol, VEGF 억제제 등이 있으며 이들 역시 임상시험 중에 있다.   지난 수 십 년간의 부단한 노력을 통하여 폐암의 분자생물학적 기전을 밝혀냄으로써, 궁극적으로 생물학적 과정을 억제시켜 암에만 특이적으로 작용하는 보다 새로운 치료제(targeted therapy) 개발의 발전을 기대할 수 있겠다.   [출처 : CDMC Vol.1, No.2]