[혈액종양내과] 위암의 화학요법 Systemic Chemotherapy for Gastric Adenocarcinoma : A Review of the Current Status

강 원 기  성균관의대 삼성서울병원 내과 Won Ki Kang, M.D.&Ph.D., Dept. of Internal Medicine, Samsung Medical Center, SungKyunKwan University College of Medicine

위암은 국내에서 가장 빈번히 발생하는 암으로 전체 암 발생의 21.3%를 점유하고 있으며, 중요한 사망원인중 하나이다.1) 외과적인 근치적 절제가 위암치료의 근간이 되며, 이것이 가장 중요한 예후인자로 여겨지고 있다. 그러나 위암은 대부분 진행된 상태에서 발견되기 때문에 근치적 절제가 불가능하거나, 근치적 절제가 가능한 경우라도 재발하는 경우가 많아 예후가 아주 불량하다. 이에 과거 수십년 동안 위암의 치료성적을 향상시키고자 하는 여러 노력이 이루어져 왔으며, 그 중의 하나가 화학요법(chemotherapy)으로 지금도 많은 임상연구가 진행되고 있다.     전이성 위암에 대한 화학요법 (Palliative Chemotherapy of the Incurable Patient )   위암은 소화기암중 비교적 화학요법에 반응이 좋은 것으로 알려져 있으며, 그동안 위암의 치료에 사용되어 온 약제중 10%이상의 관해율을 보였던 항암제로는 5-fluorouracil(5-FU), mitomycin C, doxorubicin, epirubicin, cisplatin, BCNU, methotrexate, etoposide, 그리고 hydroxyurea 등이 있다.2∼8) 그러나 이들 항암제를 단독으로 사용하는 경우에 완전관해는 극히 드물고, 관해지속기간도 3∼4개월 이내로 매우 짧았다.   그러므로 관해율을 증가시키고 생존기간의 연장을 달성하고자 하는 목적으로 이러한 약제들을 2제이상 동시에 사용하는 복합화학요법 (combination chemotherapy)들이 수많이 시도되었으며, 그 대표적인 regimen들은 <Table 1>과 같다.     이러한 복합화학요법을 이용한 임상시험 결과는 대부분 25∼50%의 관해율과 6∼12개월의 생존기간을 보고하고 있다. 위암환자에서 화학요법이 과연 도움이 될 수 있을지 여부에 대해서는 1990년도 이후에 보고된 여러 임상시험의 결과로 어느정도 명확히 규명이 되었다고 할 수 있다. 이 연구결과들에서 화학요법이 위암환자의 생존기간을 3∼7개월 증가 시킬 수 있으며, Quality of Life의 향상도 가져올 수 있다고 결론을 내렸다(Table 2)9∼12).   그러나 아직 복합화학요법이 5-FU 단일제 화학요법(single-agent chemotherapy)에 비하여 우수하다고는 증명되지 못하였으며,13∼15) 어떤 regimen이 표준치료인지에 대한 답도 할 수 없는 상황이다.   1980년도에는 Macdonald 등에 의해서 보고된 FAM(5-FU, doxorubicin, mitomycin C) regimen이 널리 사용되었으며,16) 1990년 초반에는 FAM regimen보다 높은 관해율 (41% vs. 9%)과 생존기간의 연장(42주 vs. 29주)을 보고한 European Organization for Research and Treatment of Cancer(EORTC) 결과와,17) EAP(etoposide, doxorubicin, cisplatin) regimen보다 독성이 경미하다는 Kelsen 등의 보고18) 등으로 FAMTX(5-FU, doxorubicin, methotrexate) regimen이 많은 관심의 대상이 되었다. 그리고 1997년 Royal Marsden의 임상시험결과로는 ECF(epirubicin, cisplatin, 5-FU protracted infusion)regimen이 FAMTX regimen 보다 우수한 성적(관해율; 45% vs. 21%, 생존기간; 8.9개월 vs. 5.7개월)을 보여 5-FU 지속주입에 대한 관심을 유발하였다19). 지금까지 발표된 복합화학요법의 주요 3상 임상시험 결과는  <Table 3>에 정리 하였다.14,17∼21)   좀 더 나은 치료 효과를 얻기 위한 새로운 regimen의 개발과 더불어, 새로운 항암제의 개발에도 지속적인 노력이 이루어지고 있으며, 이러한 새로운 약제중 taxane, CPT-11 (irinotecan), S-1, oxaliplatin 등이 위암에 효과가 있는 것으로 알려지고 있다(Table 4).   최근 새로운 약제들을 이용하여 여러 복합화학요법들이 시도되고 있는데, docetaxel 혹은 CPT-11 은 cisplatin과의 병용으로 50∼60%의 관해율을 보고하고 있고28,29), platinum derivative인 oxaliplatin은 5-FU, folinic acid 등과 같이 사용하여 약 50%의 관해율을 보고하였다.30)   관심의 대상이 되고 있는 또 다른 약제인 S-1은 5-FU의 prodrug인 tegafur, 5-FU의 분해에 관여하는 효소인 dihydropyrimidine dehydrogenase의 inhibitor인 5-chloro-2,4-dihydroxypyridine, 장에서5-FU의 phosphoribosylation에 관여하는 효소(pyrimidine phosphoribosyltransferse)의 inhibitor인 potassium oxonate가 1: 0.4: 1 의 molar ratio로 구성된 약으로, 위암에서 단일약제의 사용만으로도 50%전후의 높은 관해율이 보고되어,26,27) 향후 그 추이가 주목되고 있다.     근치적 절제후 보조화학요법 (Post-Operative Adjuvant Chemotherapy)   위암은 많은 경우 진행된 병기에서 진단되기 때문에 근치적 위절제가 가능했던 환자에서도 재발의 위험성이 매우 높다. 수술후 재발을 낮추려는 시도는, 1960년대 미국의 VASOG (Veterans Administration Surgical Oncology Group)과 University Cooperative Surgical Group에서 thio-TEPA를 이용하여 치료군과 대조군을 비교분석한31,32) 이래로 끊임없이 이루어져 많은 임상연구가 발표되었으나, 아직 adjuvant chemotherapy의 효과에 대해서는 명확한 결론을 내리지 못하고 있다.   <Table 5>는 1984년 이래로 서구에서 시행된 "no treatment control arm"이 있는 연구결과를 요약한 것이다. 33, 34) 대부분의 연구가 적은 수의 환자를 대상으로 시행된 것으로 적절한 평가가 이루어졌다고 단정할 수는 없지만, 대부분 adjuvant chemotherapy의 효과를 증명하지 못하였다.    일부분의 임상시험 결과34∼36)에서 치료군에서 생존율의 향상을 보여 주었지만, 대상 환자수가 적으며, stratification이 되지 않았고, 유사한 regimen을 사용한 다른 연구결과에서는 효능을 검증하지 못하였다.   최근에 Earle 등은 1999년 1월까지 보고된 non-Asian, curative resected gastric carcinoma patients를 대상으로 한 "no treatment control arm"이 있는 13개의 randomized trials들을 모아 meta-analysis한 결과를 보고하였다.37) Odds ratio 0.80 (0.66∼0.97), relative risk 0.94로 borderline statistical significance를 보였으며(Fig. 1), 주목할 만한 사실은 최근의 결과를 첨부함으로써, 1993년 Hermans등의 meta-analysis 결과인38) odds ratio 0.88(0.78∼1.08)보다 나은 경향을 보인다는 것이다.   현재 EORTC에서 FAMTX를 이용하여 진행되고 있는 large randomized study의 결과가 나오면 adjuvant chemotherapy의 효과여부가 보다 명확해질 것으로 기대된다. 위암은 extensive lymphadenectomy를 시행하여도 국소 재발이 흔하다. 또한 불완전 절제가 되었던 환자에서 수술후 화학요법과 방사선요법을 병용하였을 때의 성적이 단독요법시보다 우수하며,39,40) Mayo Clinic의 임상시험(예후가 불량한 위암환자를 대상으로 시행한 소규모의 prospective randomized trial)결과에서 adjuvant irradiation plus chemotherapy의 가능성이 제시 되었다. 41)    이를 근거로 미국에서 stage IB-IV(M0) 위암환자를 대상으로 adjuvant chemoradiotherapy<Table 6>의 효능을 검증하는 대규모의 intergroup study가 진행되어 그 결과가 2000년 봄에 발표 되었는데, 42) 대조군과 비교하여 치료군에서 높은 3-year disease-free survival(49% vs. 32%, p=0.001) 과 overall survival(52% vs. 41%, p=0.03)을 보여, 저자들은 postoperative combined therapy가 표준치료로 고려 되어야 한다고 결론을 내렸다.     국소진행위암에 대한 선행화학요법(Neoadjuvant Chemotherapy)   위암은 상당수의 환자가 진단 당시 국소 암침윤에 의해 근치적 절제술이 불가능하게 되는데, 이러한 국소 암침윤을 효과적으로 감소시켜 근치적 절제가 가능하고자 하는 목적으로 선행화학요법이 시도되고 있다. 수술전에 시행하게 되는 선행화학요법의 장점에 대한 여러 이론적이고 실험적인 근거가 존재한다.   Experimental models에 의하면 외과적 절제 후 잔존하는 종양세포의 성장이 촉진되어 doubling time이 짧아지고, 전이종양의 수와 크기가 증가한다는 보고가 있다.43∼45) 또한 이러한 증식촉진은 종양세포의 변이를 유발하여 항암제 내성세포의 출현을 촉진하게 된다.46) 그러므로 외과적 절제전에 화학요법을 시행하여 종양의 크기를 감소시키면 상당한 생존기간의 연장효과를 가져올 수 있다.47)    또 다른 이론적 근거로는 외과적 조작에 의하여 종양으로의 혈류공급이 변할 수 있어서 수술후 화학요법시에는 잔여종양내로 충분한 농도의 약물이 투여될 수 없다는 것이다. 1989년 Wilke 등이 개복술 당시 절제가 불가능하였던 위암환자에서 EAP화학요법을 시행한 후 44%의 환자에서 절제가 가능하게 되었다고 처음으로 보고한48) 이래로, 여러 연구자들에 의해 선행화학요법의 역할에 대한 평가가 적극적으로 이루어져 왔다. 그러나 대부분의 연구들이 치료전 병기판정이 부적절하고, "resectable"과 "locally advanced"라는 용어의 정의에 차이를 보이며, 화학요법의 방법도 다양하여 결과의 분석에 어려움이 있다. 그동안 보고 되었던 몇 개의 phase II trials와 두개의 randomized prospective trial을 요약하여 표로 만들었다(Table 7, Table 8).   비록 분석된 자료들의 추적기간이 짧고 대상환자수가 적어 명확한 결론을 유도해 낼 수는 없지만, 위암환자에서 근치적 절제율을 높이고 생존기간을 연장시키고자 하는 선행화학요법의 효과가 많은 phase II trial에서 그 가능성이 시사되었지만, 아직 phase III study를 통해 증명되지는 못하였다. Kang 등의 보고58)에서도 근치적 절제술 및 downstaging에는 유의한 장점을 보였으나 전체 생존율에는 차이가 없었다. 그러므로 선행화학요법의 효과여부를 명확히 규명하기 위해서는 향후 보다 광범위한 randomized trial이 요구되며, 연구계획시에 치료전 정확한 병기판정, 예후인자의 고려 및 수술방법의 표준화 등이 필요할 것으로 판단된다. 그리고 preoperative irradiation의 효과가 Russia60,61)와 China에서 제시된 바, 향후 preoperative chemotherapy plus irradiation에 대한 연구도 필수적으로 이루어져야 하겠다.     요약 및 향후 전망   1) 전이성 위암환자에서 화학요법으로 생존기간의 연장 및 Quality of Life의 향상을 가져올 수 있다고 판단되며, 복합화학요법으로 25∼60%의 관해율을 얻을 수 있다. 그러나 아직 표준 화학요법이 존재하지 않으며, 5-FU단일제 화학요법에 비하여 우수함이 명확히 증명되지 못하였다. 그러므로 향후 새로운 항암제를 이용한 광범위한 임상연구와 더불어 새로운 치료법의 개발이 지속적으로 요구된다. 2) Postoperative adjuvant chemotherapy에 대한 많은 임상연구에도 불구하고 아직 그 효능에 대해서는 명확하지 않다. 그러나 최근 Macdonald 등에 의한 intergroup study에서 chemotherapy plus irradiation으로 disease-free survival 및 overall survival이 향상되었다는 연구결과가 주목을 받고 있으며, 일부에서는 표준치료로 여겨지고 있다. 수술후 위암환자의 재발 양상을 고려할 때, 향후 combined modality에 대한 보다 적극적인 관심이 요구되며, 복강내 화학요법 (intraperitoneal chemotherapy) 및 새로운 항암제를 이용한 화학요법 등을 병용함으로써 완치율을 증가시키려는 노력이 이루어져야 한다.   3) 선행화학요법의 많은 이론적 장점에도 불구하고, 연구계획의 어려움으로 아직 충분한 연구가 이루어지지 않은 실정이며, 현재까지 그 효능이 phase III study로 증명되지 못하였다. 그러나 향후 보다 체계적인 임상적 검증이 요구되며, 보다 효과적인 regimen의 도입 및 방사선치료와의 병용으로 보다 나은 치료성적을 얻을 수 있을 것으로 기대된다.   [출처 : CDMC Vol.1, No.1]