[혈액종양내과] 위암의 예방 Recent Update of Gastric Cancer Prevention

김 열 홍  고려대학교 의료원 내과 Yeul Hong Kim, M.D.&Ph.D., Dept. of Internal Medicine, Korea University College of Medicine

서  론   한국인에서 가장 흔한 암인 위암은 발생 원인이 아직까지 확실치 않고 따라서 효과적인 예방 방법이 알려져 있지 않다. 일단 위암이 진단되면 병기를 결정하게 되며 수술적 절제만이 완치를 노릴 수 있는 치료 방법이다. 그러나 조기위암으로 발견되는 경우가 10∼20%, 완치를 노릴 수 있는 완전절제가 가능한 경우가 30∼40%로 실제 위암으로 진단된 환자의 약 40%가 이미 절제 불가능한 국소 진행성 혹은 전이암으로 진단되고 있다.   그리고 완전 절제를 시행 받은 환자의 약 40%가 수술후 국소 또는 전신 재발을 일으켜 전체 위암 환자의 약 60%가 치료 경과중 항암제 치료의 대상이 되게 된다. 이처럼 진행성 위암으로 절제가 불가능하거나 수술후 재발된 경우 항암 치료의 목적은 단순히 증상을 개선하고 다소간의 생명 연장을 노리는 것이며 완치를 기대하기는 어렵다. 따라서 무엇보다도 위암의 조기진단, 예방, 고위험군을 찾아 적극적인 화학예방하는 것이 중요하다.   미국을 비롯한 서구에서는 위암의 발생률이 줄어들고 있으며 위암 발생 부위도 점차 식도와 위의 경계부위, 분문부로 이동하고 있다. 이와 같은 현상은 냉장고의 보급, 저염식이 등 식사습관의 변화와 관련이 있는 것으로 추측되고 있으나,  미국내에서도 인디안, 히스페닉, 흑인, 북유럽이나 아시아에서 온 이민자들이 백인에 비하여 높은 위암 발생률을 보여 인종에 따른 차이도 있다고 생각된다.1) 또한 위암은 조직학적으로 intestinal type과 diffuse type으로 크게 두 가지로 분류되며 이들은 암 발생 과정이 다르고 위암의 발생률이 줄어드는 현상은 주로 intestinal type의 위암이 감소하기 때문으로 여겨진다.2) 이와 같은 배경에서 위암의 발암원인, 암화 과정에 따라 작용하는 위험인자, 그리고 위암예방에 있어서 이들 인자의 의미를 알아보고자 한다.     발암 인자    1970년대 후반에 위암 발생의 주요 원인으로 짠 음식의 과량 섭취, 비타민 C와 carotenoid 섭취 부족 등 3가지가 제기되었다.3) 이후에 Helicobacter pylori(H. pylori) 감염이 주된 원인으로 추가 되었다.   1. 염분의 과량 섭취 과량의 염분 섭취가 위암을 초래한다는 학설은 역학적 연구 혹은 동물실험에서 뚜렷하고 일관되게 증명되고 있다.4,5) 위점막이 과량의 염분에 노출되면 점막세포의 증식을 초래하고 따라서 발암물질의 작용을 높이고 돌연변이의 발생률이 증가하는 과정을 거쳐 암발생 위험이 증가된다.6) 농축된 염분 용액은 단기적으로 위점막의 손상을 초래하고 이 손상의 재생 과정에서 염증성 변화가 동반된다.   실험 동물과 사람 모두에서 농축된 염분 용액은 위점막의 위축을 일으키므로 암발생 초기과정 중 위염과 위축을 초래하는 초기 단계에 작용하는 것으로 보인다.3) 과량의 염분은 nitrosated 음식의 돌연변이 유발 능력을 높이는 효과도 있다.7)   최근에 위암 발생률이 줄어드는 이유 중 냉장고의 보급에 따라 음식을 고염분에 저장할 필요가 줄어든 점이 이를 뒷받침하며 일본에서 고혈압성 뇌혈관 질환을 예방하기 위하여 염분 섭취를 제한한 결과 약 10년도 지나지 않아 위암 발생률이 뚜렷하게 감소 되었다.4)   2. Ascorbic acid 위암 발생 과정 중 위축성 위점막이 화생성(metaplastic) 점막으로 이행하는 단계에서 돌연변이를 초래하는 물질은 밝혀지지 않았지만 N-nitroso 합성 물질이 관여함은 일부 입증되었다.   산을 분비하는 parietal 세포가 소실되면서 초래되는 만성 위축성 위염은 위내 pH를 높이고 혐기성 세균의 증식을 초래하여 여러 음식에 존재하는 nitrite를 nitrate로 전환시킨다. 이후 nitrate는 다른 nitrogen 함유 합성물과 작용하여 N-nitroso mutagen과 발암물질 형성을 초래한다. 이러한 과정은 자연에 존재하는 항산화제에 의하여 차단되며 여러 역학적 연구에서도 신선한 야채와 과일 섭취량과 위암 발생률이 역비례 관계가 있슴이 보고 되었다. 신선한 야채와 과일에 풍부한 자연산 N-nitroso 합성물 억제제는 ascorbic acid이며 여러 연구에서 ascorbic acid 섭취양의 증가에 따라 위암 발생률의 감소가 관찰되었으며 이는 여러 인종에서 공통적인 현상이다.8) 정상 대조군에 비하여 장화생 환자는 혈중 ascorbic acid의 농도가 의미있게 낮은 현상도 이를 뒷받침한다.9)   만성 위염, 높은 pH, H. pylori 감염이 있으면 위액의 ascorbic acid 농도가 급격히 감소하는 것으로 보아 위내 환경에서 ascorbic acid가 강력한 항산화 제제로 작용함을 의미한다.9)   3. Carotenoids β-carotene은 주로 위암 발생의 후반부, 즉 이형성증과 초기 침윤암 발생 과정에 작용하는 것으로 암 발생 억제의 정확한 기전은 밝혀지지 않았지만, free-radical scavenger로 작용하는 점과 세포 사이의 gap junction을 열 수 있다는 점이 주목받고 있으며 염분 섭취와 반대 작용을 하는 것으로 알려지고 있다.10,11)   4. Helicobacter pylori 감염 과거부터 정상세포가 암세포로 전환되는 과정에 가장 큰 영향을 미치는 인자로 음식물에 의한 위내 microenvironment의 변화가 지목되었으며 이 학설은 아직도 여러 과학적 근거에 의하여 확인되고 있으나 최근 H. pylori도 위내 microenvironment 변화를 초래하는 주된 영향인자로 확인되고 있다. 역학 연구에서 H. pylori 감염자가 대조군에 비하여 훨씬 높은 위암 발생률을 보였으며12) 감염 기간이 길수록 위암의 발생 위험도가 비례적으로 증가한다는 보고가 있었다.13)    H. pylori 감염은 특히 intestinal type 위암의 발생과 깊은 연관이 있는 것으로 보고되고 있는데, intestinal type 위암은 만성 위염, 위축, 장화생, 이형성증 등 단계적인 암화 과정을 거치는 것으로 알려지고 있다.14) 이 과정에서 위 점막의 위축으로 말미암아 위산과 펩신의 분비가 줄어들고 이는 위내 pH의 증가와 혐기성 세균의 증식으로 이어진다. 혐기성 세균들은 nitrate를 nitrite로 분해함에 따라 높은 위내 pH에도 불구하고 N-nitroso 복합체를 만드는 작용을 한다.15)   그러나 H. pylori는 정상 위점막을 덮고 있는 점막에만 존재하고 암이 발생하는 장화생 부위에는 없기 때문에 직접적으로 위암을 유발한다기 보다는 균에서 생산된 soluble product나 세포염증 반응에 의한 이차적인 현상으로 설명되고 있다. H. pylori와 위암 발생과의 관계를 설명하는 또 다른 증거는 세포 증식의 표지자인 Nuclear Organizing Region (NOR)과 Proliferating Cell Nuclear Antigen (PCNA)이 H. pylori 감염 위점막에서 자주 발현되며 항생제 치료로 H. pylori를 박멸하면 이들 표지자의 발현이 줄어든다는 점이다.16) H. pylori 감염에 의하여 위 점막세포의 증식이 일어나고 세포의 증식이 활발히 일어나는 만큼 자연적인 replication error의 가능성이 높아져 돌연변이와 암 발생의 가능성이 높아진다는 가설이 받아 들여지고 있다.   5. 기타 Starch와 탄수화물 섭취의 증가가 위암을 증가시키며 selenium과 섬유소 섭취가 위암 발생을 예방한다고 알려져 있다.     발암 과정   인간의 위암, 특히 intestinal 조직형의 위암은 장기간의 다단계, 다양한 요인에 의한 과정을 거쳐서 발생한다고 알려져 있으며, 암 전단계 병변으로 만성 위염, 위축, 장화생, 그리고 이형성증의 단계를 거친다(Fig. 1).   이처럼 위암의 발생이 어떤 과정을 거쳐 일어나는지는 비교적 밝혀졌으나 발암물질 규명은 아직까지 미흡하다.   각 과정별 발암인자는 ① 만성 위염의 주된 원인인 H. pylori 감염, ② 실험 동물에서 위의 위축을 일으킨다고 입증된 과량의 염분 섭취는 점막세포의 분열, 성장을 촉진하여 발암물질의 작용을 증폭시키며, ③ 위산의 분비가 감소하고 nitrate reductase가 풍부한 세균의 과증식으로 위내 microenvironment에 변화가 초래되어 위점막에 발암물질로 작용하는 N-nitroso compound가 생성되어 암 전단계 병변을 초래한다. 항산화제는 각각 다른 과정에서 암화 과정을 차단하거나 지연시키는 효과가 있다고 알려지고 있다. 이 당시에 형성되는 발암물질이 위장내 공간에서 생성된다는 학설과 위점막 세포에서 생성된다는 학설이 있으나 최근 흡연이 위점막 세포가 장화생에서 이형성증으로 변화하는 위험성을 증가시킨다고 보고 되었다.   1 .암화 초기 과정 H. pylori 감염과 과량의 염분 섭취가 위염과 위축을 초래하여 암화 과정의 초기에 관여한다(Fig. 2).   H. pylori 감염은 위의 점막에서 정상적으로 일어나는 ascorbic acid의 분비를 방해한다.17) Ascorbic acid는 대표적인 항산화제이므로 H. pylori 감염이 위점막의 oxidative stress에 대한 저항력을 떨어뜨린다고 생각된다.   2. 암화 중간 과정 암 유발인자인 N-nitroso compound가 위점막에서 생성되는 microenvironment 역시 ascorbic acid에 의하여 많이 좌우된다(Fig. 3).   즉 nitrite가 다른 nitrogen compound로 바뀌는 단계를 차단하여 암 발생을 억제하는 역할이다.18)   3. 암화 후기 과정 장화생 점막세포가 단계적으로 돌연변이를 얻는 과정에 β-carotene과 tocopherol이 중요한 역할을 한다(Fig. 4).   Columbia에서 시행된 연구에서 β-carotene의 혈중 농도가 낮은 환자가 위점막의 이형성증을 많이 보인 결과가 이를 뒷받침한다.19) 암화 후기 과정때 H. pylori 감염은 림프구, 다형핵백혈구, 대식세포의 침윤을 동반한 염증 반응을 일으킨다. 염증 반응과 함께 다형핵백혈구와 대식세포에서 분비되는 물질, 즉 nitric acid나 hydroxyl radical들은 세균에 독성을 보일 뿐 아니라 위 점막세포에 mutagen으로 작용하기도 한다(Fig.  5).      4. 위장내 발암물질 생성 위액내에 높은 농도로 존재하는 nitrite 성분에 의하여 nitrosation 반응이 유도되고 특정 음식물로부터 nitrosoindole과 같은 genotoxic mutagen이 형성된다.3) 체내에서 일어나는 nitrosation 반응을 대변하는 nitrosoproline 소변 배출양이 위암 발생률이 높은 Costa Rica 어린이에서 대조군 어린이에 비하여 높은 점이 이를 뒷받침한다. 콜롬비아의 연구에서도 장화생이나 이형성증을 가진 환자는 이러한 병변이 없는 환자에 비하여 nitrosoproline 배출양이 높았다고 보고하였다.20)장화생이 있는 경우 위안에 혐기성 세균이 자주 전이 증식되며 이 세균들은 위장내 nitroso 복합물의 생성을 촉진한다.21) 즉, 위산에 의한 nitrosation과 세균에 의한 nitrosation 모두 작용 할 것으로 알려져 있다.   5. 점막내 발암인자 Tannenbaum 등에 의한 연구에 의하면 위점막 세포 내에서 세균 lipopolysaccharide 자극에 의한 화학작용으로 nitrate가 생성되며 염증성 침윤, 즉 활성화된 대식세포, 백혈구 등이 직접적으로 관련되어 NO를 생성한다고 하였다.22) NO는 사람 세포의 돌연변이를 유발하며 p53 암억제 유전자의 돌연변이도 초래할 수 있다.23)     위암의 예방   위암의 1차 예방은 이미 알려진 위암 발암인자를 제거하는 것이다. 따라서 염분 섭취를 제한하고 신선한 야채와 과일을 섭취하며 H. pylori 감염을 치료하는 것이다. H. pylori 감염은 다단계 위암 발생 과정에서 초기에 중요한 역할을 하는데 과연 H. pylori 감염을 치료한다고 하여 위암을 예방할 수 있는지는 확실치 않다. 남미에서 시행된 연구에서 장화생 병변이 H. pylori 치료와 함께 정상화되었다는 보고가 있다.24)   또한 H. pylori균을 효과적으로 제거함으로서 위점막세포의 증식율을 정상화할 수 있다는 관찰도 H. pylori 감염을 치료하는 것이 효과적인 위암 예방법이 될 수 있음을 뒷받침 한다.25) 그러나 H. pylori 감염률이 높은 아프리카 대륙에서도 위암의 유병률이 나라에 따라 큰 차이가 있는 점은 쉽게 설명되지 않는다. 현재의 위암 발생 원인에 대한 가설이 맞는다면 전체 위암의 60∼70%가 H. pylori 감염에 의한 것이며 이를 입증하기 위하여 후향적으로 장화생 병변이 있는 환자를 대상으로 H. pylori 감염을 치료하면서 vitamin C를 투여하는 연구가 진행중이지만 아직 결과를 얻기에는 시간이 필요하다. 가장 효과적인 H. pylori 치료법과 치료로 인한 부작용의 가능성이 있으므로 고위험군을 찾아내어 이들을 대상으로 연구를 추진하는 것이 필요하겠다.  백신의 개발도 효과적인 예방법이 될 것이다.   한편, 이미 암 전구병변을 가지고 있는 환자는 다른 접근이 필요하다. 초기의 표재성 암이 발견된 환자는 수술적으로 절제하여야 하며 아직 암이 발생하지 않았으면 조직학적 표현형으로 보아 암으로 발전 가능성이 높은 경우에 주의 깊은 관찰이 요구된다. 고위험군에 대한 집단검진은 일본과 마찬가지로 이중조영 방사선 촬영후 이상이 있는 환자에게 내시경 검사를 시행하여 확진하는 방법이 효과적이지만 아직까지 비용효과적 측면에서 충분한 장점이 입증되지는 않았다.     결  론   위암의 발생은 다단계 과정을 거치며 H. pylori 감염, 고염분 섭취, vitamin C 섭취 부족이 주요 원인이다. 따라서 적극적인 H. pylori 감염의 치료와 예방, 염분 섭취의 제한, 신선한 야채와 과일 섭취와 함께 조기위암 진단 및 치료를 위한 건강검진의 보편화가 위암 예방의 지름길이다.   [출처 : CDMC Vol.1, No.1]