[혈액종양내과] 소세포 폐암의 치료 Systemic Treatment for Small Cell Lung Cancer; A Review of Current Status

이 상 재  중앙의대 용산병원 내과  한국BRM학회 운영위원장 Sang-Jae Lee. M.D.Ph.D., Dept. of Internal Medicine Chung-Ang University College of Medicine

소세포 폐암은 전체 폐암의 15∼20% 정도를 차지하나 다른 폐암과는 달리 특이한 임상 양상을 보이는 것이 특징이다. 첫째, 진단시 60%에서 원격전이를 동반하는 확장기 소세포폐암(ED-SCLC)이며 둘째, 진단 후 적절한 치료 없이는 대부분 3개월 이내에 사망에 이르는 매우 빠른 진행을 보이며 셋째, 항암화학요법이나 방사선치료에 우수한 반응을 보인다. 또한 과거 임상적으로 절제 가능한 소세포 폐암 환자 19명이 진단 30일 이내에 다른 원인으로 사망 후 부검 결과 70%에서 원격전이가 발견되었으며 1973년 영국에서 소세포 폐암 환자 70여명을 각각 수술 또는 방사선치료 후 10년 추적 결과 평균생존율 6.5개월 대 10개월, 2년 생존율 4% 대 10%로 수술보다 방사선치료가 절대적으로 우수함을 증명하였으나 방사선치료 경우에도 5년 생존율이 4%에 불과함을 보고함으로써 이후부터는 소세포 폐암 치료로 방사선치료만 실시하는 경우는 거의 없다.   요약하면 소세포 폐암은 진단 시 제한기 소세포 폐암(LD-SCLC)과 확장기 소세포 폐암 모두 전신적 질환으로 규정짓고 전신적 치료인 항암화학요법을 실시하고 더불어 필요한 경우 방사선치료를 추가하는 것이 치료의 원칙이다.     소세포폐암의 유효항암제   소세포 폐암에서 첫 치료시 30%이상의 반응을 보이거나 불응성 또는 재발성에서 10% 이상의 반응을 나타내는 항암제를 유효항암제로 규정한다. 이 경우에 해당되는 항암제들을 시기별로 나누어 보면 <Table 1>에 요약되며 단일요법으로는 완전관해를 소수에서만 얻을 수 있으므로 표준치료법은 상기 유효항암제 2내지 4제의 복합화학요법이다.     확장기 소세포폐암의 고식적 복합화학요법   전술한 바와 같이 항암화학요법과 방사선치료에 대한 소세포 폐암의 놀라운 반응률에 대한 낙관론이 지배적이던 1970년대의 결과로서 1981년 IASLC(International Associatioin for the Study of Lung Cancer)의 모임에서 소세포 폐암은 근치 가능한 암이므로 근치를 목적으로 20∼30%의 중등도 독성이 예상되는 복합항암요법 사용이 추천되었으나, 1980년대말부터는 확장기 소세포폐암의 경우 90%이상이 2년내에 사망하게 되므로 낙관론은 조심스럽게 제한기 소세포 폐암에 국한되었다. 확장기 소세포 폐암에서 가장 널리 사용되고 있는 표준 항암화학요법은 <Table 2>의 CAV요법과 EP요법이다.   이 두 요법을 무작위로 비교 연구한 결과는 EP요법이 CAV요법에 비해 관해율 85 대 75%, 생존중앙값 8.6 대 8.3개월로 약간 우수하였으나 통계적 유의성이 관찰되지 않았다. 그러나 EP요법이 호중구감소증이나 감염증 발생률에서 CAV요법보다 우수하고 CAV/EP교대요법보다 못하다는 뚜렷한 성적 보고가 없어 현재 가장 많이 쓰이고 있다.   <Fig. 1>에서와 같이 확장기 소세포 폐암의 복합항암요법 관해율은 1970년대부터 꾸준히 그리고 급격히 상승하여 최근 90%를 웃도는 반면 완전관해율은 전체 관해율과는 달리 완만히 상승하여 최근 일부 보고에서는 40%를 상회하지만 대부분 20%내외이다. 사용된 항암제의 종류, 용량 및 발생 부작용 등에 의해 임의로 세가지 강도의 치료법으로 나누어 볼 때 생존중앙값이 공격적 항암화학요법에서 15개월, 표준 항암화학요법에서 9개월 그리고 고령자나 예후불량자를 대상으로 한 표준미달 항암화학요법에서는 6개월 미만으로 항암제의 강도에 따라 차이가 있음을 관찰할 수 있다(Fig. 2).   그러나 최근 공격적 복합항암요법의 대표격인 CODE(cisplatin + vincristine / doxorubicin + etoposide, weekly alternating)와 CAV/EP교대요법과의 무작위 비교 연구에서 생존중앙값의 차이 없이 CODE요법에서 과도한 독성 출현으로 비교 연구가 중단됨으로써 현재까지는 공격적 복합화학요법이 표준요법으로 인정받지 못하고 있다.   최근 <Table 1>의 group 3에 해당되는 새로운 항암제들이 포함된 복합화학요법에 대한 보고들이 발표되어 확장기 소세포폐암 치료 발전이 이루어질지에 대한 기대가 크다. 일본에서 154명을 대상으로 실시한 CP(CPT-11 + cisplatin)요법과 EP요법과의 무작위 비교 연구에서 관해율 83.1 대 67.5%, 생존중앙값 390 대 287일로 CP요법에서 생존율이 증가되었다. 반면 유럽에서 233명을 대상으로 먼저 EP요법을 실시 후 진행군을 제외하고 치료없이 경과관찰군과 topotecan 단독치료군과의 무작위 비교 연구에서 생존중앙값 8.9 대 9.3개월로 차이가 없음을 보고하였다.   이와같이 같은 topoisomerase 저해제인 irinotecan과 topotecan의 상반된 결과로 아직 결론을 내리기는 어려우나 확장기 소세포 폐암에서 CP요법의 성적은 보다 많은 연구 결과를 기대하게 된다. 이외에도 PET(cisplatin + etoposide + paclitaxel), CaT(carboplatin + paclitaxel), CaV(vinorelbine + carboplatin) 등의 성적들이 보고되고 있으나 아직까지는 기대에 미치지 못한다.     고식적 복합화학요법의 기간   1970년대에는 복합화학요법을 12∼18개월 가량 지속하였으나 1980년대 들어 장기간의 치료에 따른 부작용의 증가와 삶의 질 저하 등의 문제점이 인식되면서 치료의 적정 기간에 대한 연구가 진행되었다.   지금까지 보고된 11개의 무작위 연구에서 4∼6회의 유도요법 후 4∼6회의 유지요법 효과를 검증하였으나 2개의 연구에서만 유지요법에 따른 생존기간의 연장이 보고되었을 뿐, 나머지 9개의 연구에서는 유지요법에 따른 생존기간의 연장이 관찰되지 않았다. 결론적으로 관해가 유도된 후 유지요법은 생존을 연장시키지 못한다고 결론지을 수 있다. 따라서 현재 유도요법 횟수는 4∼6회가 표준이다.     제한기 소세포폐암의 복합화학-방사선 병용요법   지난 10년간 확장기 소세포 폐암의 치료성적의 향상이 미미한 반면 제한기 소세포 폐암의 경우 유의한 향상이 이뤄져서 관해율 80∼95%, 완전관해율 50∼60%, 생존중앙값 15∼20개월, 4년 생존율 20%에 이르며 이러한 성적은 복합화학-방사선 병용요법의 발전에 기인된다.   1992년에 발표된 2개의 meta-analysis에 의하면 cyclophosphamide나 doxorubicin을 포함한 복합화학요법에 방사선요법을 추가하면 5%의 생존율 증가를 가져온다. 그러나 이러한 생존의 증가는 방사선요법을 동시에(concurrent) 시행하거나 교대로(alternating)할 때에만 관찰되고 복합화학요법 후에 순차적으로(sequential) 시행할 때에는 관찰되지 않았다. 더욱이 EP요법과 동시에 방사선요법을 시작한 군과   EP요법 4주기 후 실시한 군을 비교한 3상 연구에서 무려 2년 생존율이 55 대 35%로 큰 차이를 보였다.   최근 발표된 Intergroup trial 0096에서 복합화학-방사선 병용요법의 무작위 비교 연구 결과는 EP-방사선 병용요법을 동시에 시작하면서 하루에 1.5 Gy를 두 번씩 조사하여 첫 3주에 45 Gy의 방사선조사를 끝낸 치료군이 첫 5주에 걸쳐서 하루에 1.8 Gy씩 조사한 군에 비하여 2년 생존율 47%대 41%, 5년 생존율 26%대 16%로 월등하였으나, 3도 식도염의 발생이 27%대 11%로 높았다. 그러나 표준방사선조사군의 5년 생존율 16%는 과거 2년 생존율 23%에 비하면 또한 우수한 성적이다. 또 다른 제3상 연구로서 EP요법 4주기째 동시 실시한 결과 다분할조사군이 표준조사군과 치료 성적에 차이가 없음을 봤을 때 결론적으로 제한기 소세포 폐암 치료는 처음부터 복합화학-방사선 병용요법을 실시한다는 치료 원칙에 이론의 여지가 없겠다(Fig. 3).   참고로 확장기 소세포 폐암에서 흉부 방사선조사는 환자의 생존기간을 연장시키지 못하므로 구제요법외의 역할은 없다고 하겠다.   현재 제한기 소세포 폐암의 표준치료법인 EP-방사선 동시병용요법의 성적을 좀 더 높이기 위하여 paclitaxel 추가, ifosfamide 추가, carboplatin 대치, 경구 etoposide 대치등이 이용된 소규모 연구들의 결과가 보고되고 있으나 좀더 장기간의 추적 결과와 무작위 비교 연구 결과를 기다려야 한다.     소세포폐암의 2차항암요법(구제항암요법)   소세포폐암은 1차 치료법에 매우 높은 관해율을 보이지만 대부분 일년내에 재발하게 되어 2차 항암요법의 대상이 된다. 이들 재발 소세포 폐암의 2차 항암요법의 효과는 매우 제한적이며 예후는 아주 불량하다.   그러나 1차 치료법 종료 후 3개월이 경과한 경우나 1차 치료법에 cyclophosphamide나 doxorubucin이 사용된 경우 2차 항암요법에서 약 50%의 관해(거의 부분관해)를 얻을 수 있으나 생존중앙값은 20주 내외이다. 1차 치료법으로 EP요법이 사용된지 오래이므로 2차항암요법에 선택될 항암제는 제한적이어서 ifosfamide, paclitaxel, topotecan, 경구 etoposide, carboplatin 등에 불과하다. 최근 1차 치료법 CaE(carboplatin + etoposide)에서 재발되거나 저항성 소세포 폐암에서 PIC(paclitaxel + ifosfamide + cisplatin)를 2차 항암요법으로 선택한 연구에서 관해율 73%, 완전관해율 24%, 생존중앙값 28주, 일년 생존율 12%로 높은 성적을 보고하였으나 대상 수가 33명에 불과하고 혈액학적 독성이 높게 관찰되었다.   즉, 최근에 개발된 항암제로 구성된 복합화학요법을 2차 항암요법으로 선택할 때 과거보다는 높은 성적을 기대할 수 있으나 부작용 또한 심각하게 발생하여 치료로 인한 사망을 초래하게 될 우려가 있어 새로운 2차 항암요법의 개발이 시급하다.   요 약   소세포 폐암의 치료는 전신적 치료가 원칙으로 복합화학요법이 치료의 중심이 된다. 확장기 소세포 폐암에서는 EP요법 또는 CaE요법을 4∼6회 실시하고 일반적으로 흉부 또는 두개부 방사선조사는 권장하지 않으며 현재 치료 성적은 관해율 60∼90%, 완전관해율 20∼40%, 생존중앙값 7∼15개월 및 1년 생존율 30%, 2년 생존율 5%미만이다.   제한기 소세포 폐암에서는 EP요법 또는 CaE요법을 4∼6회 실시하면서 동시에 흉부 방사선조사를 하는 동시병용요법이 최상의 치료법이며 완전관해를 얻은 경우 예방적 두개부 방사선조사를 시행한다. 이러한 치료 성적은 관해율 80∼95%, 완전관해율 50∼60%, 생존중앙값 15∼20개월, 4년 생존율 20%에 이른다.   재발된 소세포 폐암이나 저항성 소세포 폐암의 치료로 2차항암요법 성적은 아직 매우 저조한 상태이나 최근 개발된 항암제를 이용한 복합화학요법들이 시도되고 있다. 최근 소세포폐암의 재발을 막기 위하여 관해후 항강글리오사이드 GD3 항체를 유발시키는 보조 면역치료 효과가 보고된 후 다기관 연구가 진행 중에 있으므로 그 결과가 기대되는 바이다.   [출처 : CDMC Vol.1, No.2]