[혈액종양내과] 성인 급성 림프구성 백혈병의 치료 Treatment of Adult Acute Lyphoblastic Leukemia

김 형 준 전남의대 전남대병원 종양·혈액내과 전남대학교 병원 골수이식 센터 Hyeoung Joon Kim, M.D.Ph.D., Dept. of Internal Medicine, Chonnam University Collge of Medicine

서  론   성인 급성 림프구성 백혈병(acute lymphoblastic leuke- mia)은 근래에 의학의 발달에 힘입어 표준관해유도 요법에 의하여 70∼90%의 높은 완전관해율과 25∼50%의 장기생존율이 가능해졌다.1) 그러나 소아 급성 림프구성 백혈병과 비교하면 그 완치율이 여전히 절반 정도의 수준에 머물러 있으며, 치료에 대한 예후도 급성 림프구성 백혈병의 아형에 따라 각각 다양한 양상을 보인다.   성인 급성 림프구성 백혈병에서 각각의 아형별 분포는 T-세포(T-cell) 20∼25%, 전구체 B-세포(precursor B-cell) 70∼75%, 성숙 B-세포(mature B-cell)가 5%정도를 차지한다.1) 성인에서 T-세포 급성 림프구성 백혈병은 그 치료 성적이 소아와 유사하여 45∼50%의 높은 무질병생존율(Disease-Free Survival)을 보이며, 성숙 B-세포 급성 림프구성 백혈병은 최근 강력한 항암화학요법의 도입으로 인하여, 그 무질병생존율이 과거에 10%정도였던 것이 근래에는 50%이상으로 급격한 발전이 있었다.2)   그러나 성인 급성 림프구성 백혈병의 25%정도를 차지하는 필라델피아 염색체(Philadelphia chromosome, Ph) 또는 BCR-ABL-양성 급성 림프구성 백혈병 환자들은 5년 무질병생존율이 10% 밖에 되지 않을 정도로 극히 불량한 치료성적을 보이고 있다.2) 최근 성인 급성 림프구성 백혈병의 치료 전략으로는 백혈병 세포 클론의 생물학적 특성과 새로운 예후인자들을 규명하여 예후가 서로 다른 환자들을 구분하고, 각각의 아형마다 치료 전략을 개별화 시킴으로써 치료 성적을 보다 향상시키고자 하는 “risk-adapted management strategies”가 대두 되었다.3) 저자는 이 글을 통하여 성인 급성 림프구성 백혈병에서 치료 전략에 이용되는 임상적 및 생물학적 예후인자들에 대하여 알아보고, 또한 조혈모세포 이식 등을 포함한 현재 및 향후 치료방법에 대하여 논의하고자 한다.     예후 인자   성인 급성 림프구성 백혈병의 여러 가지 임상적 및 생물학적 인자들이 예후에 관여하며, “risk stratification”의 기준이 된다(Table 1).1)   임상적으로 60세 이상의 고령, 내원시 백혈구증가증(> 30,000/μL)을 보인 경우, 관해유도요법 7일째에도 말초혈액에 백혈병 세포가 여전히 존재하는 경우, 4∼6주 이내에 완전관해에 도달하지 않는 경우 등이 불량한 예후인자에 속한다. 면역 표현형을 보았을 때 1) SIg에 양성을 보이는 성숙 B-세포 급성 림프구성 백혈병은 과거에는 매우 불량한 예후를 보이는 것으로 알려져 있었으나, 근래에는 소아에서 이용되는 치료방법을 이 아형에 적용함으로써 보다 나은 치료 성적을 가져왔다. 2)  급성 림프구성 백혈병에서 골수구 항원을 같이 표현하는 경우, 기존에는 불량한 예후인자로 간주하였으나, 보다 강력한 관해유도요법의 시행으로 예후의 향상을 가져와서 현재는 불량한 예후인자로 간주되지 않지만, 3) 조혈모세포의 표지자인 CD34 항원을 표현하는 경우는 여전히 불량한 예후로 규정되고 있다.   성인 급성 림프구성 백혈병에서 가장 중요한 예후인자로는 세포유전학적 및 분자학적 소견이며, t(9;22) 전위[BCR/ABL 융합 유전자], t(4;11) 전위[MLL/AF4 융합 유전자], t(8;14), t(2;8), t(8;22), -7, +8 등은 표준 항암 화학요법을 시행하였을 때 극히 불량한 예후인자로 알려져 있다. 이외에도 세포주기를 조절하는데 관여하는 유전자(Rb, p16, p15, p53 gene)를 표현하는 경우는 중앙 생존기간이 유의하게 낮았으며, 다제약제 내성에 관여하는 단백질(MDR-1, MRP, LRP)이 과발현 되는 경우도 불량한 예후를 보인다(Table 1).     위험인자에 바탕을 둔 치료 전략(Risk-adapted treatment strategies)   1. 성숙 B-세포 급성 림프구성 백혈병 (mature B-cell ALL) 이 아형은 성인 급성 림프구성 백혈병의 5%정도를 차지하고, 남자에 호발하며, 환자들의 1/3 정도가 50세이상이다.   10여년 전까지만 해도 일반 항암 화학요법에 의한 완전관해율이 30∼40%에 불과했고, 장기생존율도 극히 낮았다. 근래에는 소아에서 치료하는 방법과 유사하게 고용량의 cyclophosphamide 또는 ifosfamide와 고용량의 methotrexate를 포함시켜 관해유도요법으로 이용하며, 또한 중추신경계 예방에도 초점을 맞추어서 고용량의 methotrexate 및 cytarabine을 정주하고, 더구나 이들 약제들을 glucocorticoid와 병합(3자 요법)하여 수막강내(intrathecal) 투여를 시행한다.   이렇게 강력한 단기요법으로 70∼80%의 완전관해율과 50%의 무질병생존율을 보이고 있다.4) 최근 M.D. Anderson 암센터에서 4주기의 hyper-CVAD 요법으로 완전관해율 81%, 3년 생존율 49%의 매우 고무적인 치료 성적을 발표하였으며, 세부적인 분석에서 고령(> 60세), 빈혈, 진단시 말초혈액에 백혈병 세포가 있는 경우가 불량한 예후인자였다.5) 이 아형에서 관해후 치료로서 장기간의 유지요법의 역할에 대해서는 아직 명확하지 않다. 따라서 현재 대부분의 치료 전략들은 4∼6개월 정도 치료를 시행하는 강력한 주기 요법으로 시행되고 있으며, 이러한 자료를 기준으로 진단시 L3 형태, sIg의 표현, t(8;14) 또는 그 변형형을 보이는 경우, 상기에 논의된 적절한 치료 계획에 따라서 관해유도요법이 시행되어야 하겠다.   2. 전구체 B-세포, T-세포 급성 림프구성 백혈병에 대한 관해 유도 요법 이 아형들은 vincristine, prednisone 또는 L-asparaginase를 주축으로 anthracycline(daunorubicin 또는 doxorubicin)을 병합하는 관해유도요법에 의하여 72∼92%의 완전관해율을 보였다(Table 2).3)   또한 T-세포 급성 림프구성 백혈병에서는 이들 4가지 약제에 cyclophosphamide나 cytarabine을 더 추가함으로써 완전관해율, 무질병생존율 및 전체생존율의 증진을 가져왔지만, 그 이외의 다른 아형에서는 유의한 이점을 입증하기가 어려웠다.6) 관해유도요법이나 관해후 치료 기간 동안에 G-CSF와 같은 과립구 조혈촉진인자들을 투여함으로써 호중구감소증의 기간을 단축시키고, 관해에 도달하는 환자들이 증가하여 급성 림프구성 백혈병의 초기 예후가 향상되는데 기여하였다.   특히, 60세이상의 고령에서 G-CSF를 사용하였을 때 완전관해율이 유의하게 높았다 (81% vs 55%). 최근 관해유도요법의 일환으로 daunorubicin의 용량을 높여서 투여한 보고에 의하면, 완전관해율이 92%로 매우 높았고, 무질병생존 기간도 향상되었다.7) 현재 CALGB에서는 무질병생존 기간을 향상시키기 위하여 관해유도요법 중에 daunorubicin의 용량을 더욱 높이고 G-CSF로 지지하는 요법에 대하여 임상시험 중이다.   3. 전구체 B-세포, T-세포 급성 림프구성 백혈병에 대한 관해후 치료 관해후 치료는 전통적으로 관해유도요법으로 이용되는 4∼5가지 약제에 methotrexate, 6-mercaptopurine 또는 6-thioguanine과 같은 항대사 약제를 추가하는 방법이 흔히 이용되며, 이외에 cyclophosphamide, 고용량 cytarabine 또는 etoposide 등을 추가하기도 하지만, 이들 약제들이 예후에 기여하는 정도를 분석하는 데는 어려움이 있다(Table 3).1)    관해후 초기에 중추신경계 예방을 위하여 수막강내 methotrexate 투여, 고용량 methotrexate 정주, 또는 두개내 방사선조사 등이 이용되는데, 근래에는 관해유도요법이나 관해후 치료 요법을 시행하는 동안 중추신경계를 투과하는 여러 약제들이 사용되기 때문에 두개내 방사선조사는 그 이용이 줄어들었고, 이로 인하여 이 치료에 수반되는 여러 신경학적 합병증과 장기후유증 등이 감소하게 되었다.8) 유지요법으로는 6-mercaptopurine(매일 투여)과 methotrexate(일주일 간격)를 이용하여 1∼3년 정도 투여하며, 종종 vincristine과 prednisone을 매달 추가하여 투여하기도 한다.1)   현재까지 유지요법의 유용성이 입증된 무작위 연구결과는 보고되어 있지 않지만, 유지요법을 시행하지 않은 경우에 치료 성적이 낮게 보고되고 있다. 성인 급성 림프구성 백혈병 환자에서 강력한 관해유도요법을 시행하고, 상기에 기술된 관해후 치료를 시행하였을 때 전체생존율은 25∼50%정도를 보이는데, 특히 T-세포 계열의 질환을 가진 젊은 연령의 환자에서는 무질병생존율이 80∼85% 정도로 아주 좋은 예후를 보인다.6)   4. 고위험군 환자에 대한 표적화된 치료 (Targeted therapy) 비록 대부분의 성인 급성 림프구성 백혈병 환자들이 완전 관해에 도달할지라도, 많은 환자들이 재발하게 된다. 특히 B-세포 계열 질환, 60세이상의 고령, 내원시 백혈구증가증을 보인 경우, 불량한 위험인자로 알려진 염색체 이상을 지닌 경우에 표준항암화학 요법을 시행하였을 경우, 3년 무질병생존율이 0∼20%정도로 극히 낮은 치료성적을 보여, 이러한 고위험군 환자들은 보다 효과적인 관해후 치료전략을 필요로 한다.1)   향후 치료전략으로 성인 급성 림프구성 백혈병의 생존을 향상시키기 위하여 이러한 고위험군 환자들을 대상으로 분자-유전학적 특징을 표적으로 하는 치료가 시도되어야 할 것이다. 현재 가장 관심을 불러일으키고 있는 대표적인 표적 치료로 STI571을 들 수 있다. STI571은 만성 골수성 백혈병에 탁월한 효과가 입증된 BCR-ABL tyrosine kinase 억제제로서, 현재 재발된 BCR-ABL-양성 급성 림프구성 백혈병이나 급성 골수성 백혈병에도 임상시험 중이다.9) 최근 20명의 BCR-ABL-양성 급성 림프구성 백혈병 및 만성 골수성 백혈병의 림프구성 모세포 발증 환자들에게 STI571을 투여하여 70%의 완전관해율을 보고하였으나, 대부분 42∼123일 이내에 재발을 보였다.10)   그럼에도 불구하고 이러한 치료 결과는 재발된 BCR-ABL-양성 급성 림프구성 백혈병에 STI571이 효과가 있음을 시사하고 있고, 이러한 환자들에서 STI571으로 완전관해를 유도한 후 동종 또는 자가 조혈모세포 이식과 같은 강력한 치료를 제공받을 수 있는 기회가 주어질 수 있다는 것에 그 의의가 있을 것이다. 현재 BCR-ABL-양성 급성 림프구성 백혈병의 초기 치료로서, 고용량 항암화학요법과 STI571을 병합한 치료가 시도되고 있다. 이외에도 다제약제 내성에 관여하는 MDR-1에 의한 약물의 세포 배출을 억제시키기 위하여 개발된 약제나 willd-type p53 유전자 활동도에 의존하지 않고 약물 효과를 나타내는 flavopiridol과 같은 약제들이 임상시험 중이다.11)     조혈모세포 이식의 역할   일차 관해기에 혈연 공여자로부터 동종골수이식을 시행한 경우 약 50%내외의 생존율을 보인다(Table 4).2)    현재에는 적절한 공여자가 있는 고위험군의 급성 림프구성 백혈병 환자들은 1차 관해기에 동종골수이식을 시행하는 것이 권고되고 있으며,  상대적으로 좋은 예후인자를 가지고 있는 환자들에게 일차 재발시에 동종 골수이식을 권고하기도 한다.   French LALA 87 프로토콜에서는 고위험군 환자들에서 관해후 치료로서 동종골수이식을 시행한 경우, 자가이식이나 항암화학요법을 시행한 경우보다도 유의하게 높은 생존율을 보고하였다.12) 최근 고위험군 환자[백혈구 치 > 25,000/μL 불량한 예후인자로 알려진 염색체 이상, 30세 이상, 진단시 골수외 병변, 관해에 도달하는 기간이 4주 이상인 경우] 102명을 대상으로 일차 관해기에 동종이식을 시행한 보고에 의하면, 3년 무질병생존율이 66%, 재발율이 9%정도였다.1)  또한 현재 진행되고 있는 ECOG/MRC trial의 예비 연구결과에서 60세 이하의 급성 림프구성 백혈병 환자를 대상으로 동종골수이식과 대조군(자가이식 또는 항암화학요법)을 비교하였는데,  고위험군(57% vs. 32%)과 표준위험군(71% vs. 54%) 모두에서 동종골수이식의 유용성을 보고하고 있어 향후 최종 결과를 기다려 보아야 할 것이다.13)   비혈연 동종골수이식은 점차 그 이용이 증가하고 있으며, 진행된 질환(2차 관해기)에서 이 치료를 시행하였을 때 39%의 무질병 생존율을 보였다. 비혈연 이식은 GVL 효과가 있어서 그 재발율이 22%로 낮지만, 이와 반대로 치료-관련 사망률은 48%정도로 매우 높기 때문에, 적절한 공여자의 선택과 GVHD에 대한 치료가 발전되어야 하겠으며, 특히 1차 관해기의 고위험군 환자(Ph/BCR-ABL-양성)들 중에서 적절한 혈연 공여자가 없을 경우 치료의 적응증이 될 것이다.14)   미니이식에 대해서는 아직 문헌 보고가 적어서 평가를 하기가 어렵지만, 55세 이상의 고령 환자나 동종 조혈모세포 이식을 시행하는데 적응이 되지 않는 환자가 그 치료의 대상이 될 수 있으며, 향후 전향적인 연구결과들을 기다려 보아야 하겠다. 자가 조혈모세포 이식을 일차 관해기에 시행한 경우 무질병 생존율이 42%(15∼65%) 정도 보이며, 조혈모세포의 근원으로서 말초혈액(41%)이나 골수(35%)사이에 치료성적의 차이는 없었다. French LALA 87 프로토콜에서는 자가이식(31%)과 항암화학요법(29%) 사이에 유의한 차이를 보이지 않았지만, Italian trial에서는 자가이식(36%)이 항암화학요법(17%)에 비하여 유의한 이점이 있음을 보고하고 있다.12,15)   자가이식을 시행한 경우 치료-관련 사망률은 낮지만 재발율이 높은 단점이 있는데, 이는 백혈병 세포가 조혈모세포 이식시 오염되거나 GVL 효과가 없어서 초래되는 것이기 때문에 향후 전처치 요법의 발전, 종양 세포의 정화, 이식후 적극적인 유지요법 등이 시행되어야 할 것이다.   Ph-양성 급성 림프구성 백혈병 환자들에서 완전관해율은 음성인 환자들과 유사하지만,  장기생존율은 10%내외로 극히 저조하며, 현재까지도 장기생존율을 향상시킬 수 있는 효과적인 표준항암화학 요법이 거의 없는 실정이다. 이러한 환자들에서는 동종수 이식이 장기생존율을 기대할 수 있는 유일한 관해후 치료방법이며, 1차 관해기에 HLA-일치 혈연 동종골수이식을 시행한 경우 무질병생존율이 30∼65%정도로 보고되고 있다.16) 이전에 언급했던 것처럼 이러한 그룹에서 동종 또는 자가이식 치료에 STI571을 병합하여 치료하는 방법이 임상시험 중이다.   생물학적으로 독특한 특징을 지닌 또 다른 아형으로는 11q23에 위치하는 MLL 유전자의 재배열에 관여하는 t(4;11) 염색체 이상이다. 이 아형은 성인 급성 림프구성 백혈병의 5%를 차지하고, pro-B 세포 면역 표지자를 표현하며, 일반적인 항암 요법에 매우 불량한 예후를 보인다.1) 독일에서 시행된 다기관 연구에 의하면 일차 관해기에 동종골수이식을 시행한 경우 무질병생존율이 60%이상을 보였으며, 다른 고위험군의 환자보다도 매우 양호한 예후를 보였다.17)     새로운 약제   Arabinosylguanine은 제1상 연구에서 T-세포 계열의 급성 림프구성 백혈병에 탁월한 효과를 보였으며, 현재 재발된 환자를 대상으로 임상시험 중이다.1) STI571은 이미 언급하였던 것처럼 Ph 양성 급성 림프구성 백혈병에 효과를 보였다.10) 이외에도 전임상 또는 초기 임상연구에서 관심을 불러일으키는 약제로는 flavopiridol, liposomal daunorubicin, 림프계 세포에 대하여 효과를 보이는 여러 단일클론 항체들[Genistein conjugated Ab, Campath-1H, Hu1D10]이 있다.1) 향후 이러한 약제들이 재발된 질환에서 효과가 입증된다면 급성 림프구성 백혈병의 생존을 증진시키기 위하여 관해유도요법이나 관해후 치료에 이용될 수도 있을 것이다.     요 약   성인 림프구성 백혈병 환자들은 현재의 강력한 항암화학요법에 의하여 대부분 완전관해에 도달할 수 있으나, 결국 많은 수의 환자들이 재발하게 되며, 또한 그 질환으로 인하여 사망에 이른다. 여러 임상적 및 분자학적-세포 유전학적인 예후인자들에 대한 규명을 통하여 “risk-adapted management strategies”가 임상에 도입되었고, 성숙 B-세포 급성 림프구성 백혈병 및 Ph-양성 급성 림프구성 백혈병 환자들과 같은 고위험군 환자들에서 생존의 향상을 가져왔지만, 장기생존하는데는 여전히 어려움이 있다.   따라서 향후 치료 접근 방법으로는 1) 급성 림프구성 백혈병의 생물학적 특징을 더 규명하고, 2) 위험인자를 바탕으로 치료 방법을 개선하며, 3) 새로운 항암제 및 조혈모세포 이식 기법을 도입하고, 4) 약제 내성 및 약제 민감도에 따라서 치료를 접근하며, 5) 새로운 면역치료법을 개발하고, 6) ABL-tyrosine kinase 억제제와 같은 분자학적인 표적치료를 이용하고, 7) 미세잔존질환에 대한 연구 및 그에 따른 치료방법을 개선하는 방향으로 나아가야 할 것이다.   [출처 : CDMC Vol.1, No.3]